Interacțiunile efemere dintre lanțurile de zahăr ale membranei influențează diviziunea celulară
Plasma membranei celulare, acționând ca o armură, un schelet și o platformă de comunicare, este esențială în numeroase procese celulare cruciale.
De-a lungul timpului, s-a crezut că aceasta funcționează prin interacțiuni între diferitele sale proteine și lipide. Recent, cercetătorii au descoperit un component esențial, dar adesea neglijat al membranei – lanțurile complexe de zahăr, cunoscute sub numele de glicani, care sunt transportați de anumite lipide de membrană numite gangliozide și de multe proteine de membrană.
Publicat în revista Nature Communications, un grup de cercetători de la Institutul de Știință și Tehnologie din Okinawa (OIST), Universitatea Gifu, Institutul Național de Cercetare a Cancerului din Japonia, Universitatea Kyoto și colaboratori au arătat că glicanii de pe gangliozide din aceeași membrană plasmatică formează perechi slabe și de scurtă durată. Întâlnirile „efemere” repetate ale glicanelor ajută la cuplarea gangliozidelor, construind nanodomene de membrană și reglând semnalizarea receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR), care, la rândul său, moderează diviziunea celulară.
Cercetătorii s-au confruntat mult timp cu întrebarea dacă interacțiunile glican-glican au loc între molecule în aceeași membrană plasmatică. Folosind tehnici avansate de imagistică a moleculelor unice, au reușit să observe direct aceste interacțiuni extrem de slabe, efemere, dar frecvente, în membrane celulare vii.
Grupul de cercetători a sintetizat chimic 39 de analogi fluorescenți ai gangliozidelor din toate familiile majore, diferențiate prin lanțurile lor glicane, și le-au introdus în membrane celulare artificiale și vii. Moleculele au fost urmărite individual, ceea ce a dezvăluit că gangliozidele din toate familiile majore formau în mod repetat „homodimeri” de scurtă durată, în care două molecule de gangliozide identice se asociind prin interacțiuni glican-glican. Acești homodimeri au durat doar aproximativ 0,1 până la 0,2 secunde înainte de a se desfășura, însă perechi noi se formau constant.
„Membranele celulare sunt medii aglomerate, cu molecule care se mișcă continuu, se întâlnesc și se separă”, afirmă Kusumi. „Lanțurile de zahăr nu trebuie să formeze complexe stabile. În schimb, ele se întâlnesc doar pentru o fracțiune de secundă, dar fac acest lucru din nou și din nou.”
Pe parcursul unei vieți, celulele noastre se divid de aproximativ 10 kvadrilione de ori. A ști când să se dividă și când nu este esențial pentru dezvoltarea sănătoasă a țesuturilor. Diviziunea celulară excesivă este o caracteristică distinctivă a cancerelor.
În membranele celulare, glicoproteinele receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR), care poartă lanțuri glicane, au roluri centrale în regularea diviziunii celulare și sunt adesea implicate în dezvoltarea cancerului. Atunci când moleculele EGFR se cuplează pentru a forma dimere, se generează semnale în interiorul celulei care pot iniția diviziunea celulară. De obicei, acest cuplaj este declanșat prin legarea unei molecule numite EGF, dar aceste dimere pot să se formeze și incidental, fără legarea EGF. Activarea anormală a EGFR este cunoscută a se produce în cancer.
Una dintre descoperirile cheie a fost implicarea GM3, un gangliozid cunoscut pentru influența sa asupra EGFR. Studiul a arătat că GM3 suprimă dimerizarea EGFR doar atunci când GM3 formează homodimeri. Cele două glicane cuplate ale dimerului GM3 se leagă de două glicane EGFR. Deși aceste evenimente de legare sunt tranzitorii, multe contacte scurte repetate permit dimerilor GM3 să acționeze ca un frânar constant asupra EGFR, reducând dimerizarea nedorită a EGFR în absența stimulării extracelulare.
„Aceste interacțiuni glicane GM3-EGFR reprezintă un nou tip de mecanism de control pentru semnalizarea receptorilor de creștere”, afirmă Kusumi. „Celulele par să mențină EGFR sub control nu printr-un ceas molecular de lungă durată, ci prin multe contacte momentane repetate.”
Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că homodimerii de gangliozide colaborează cu colesterolul pentru a forma rafts, clustere ordonate de tip lichid la scară nanometrică în membrana plasmatică. Aceste rafts apar și dispar în mod repetat, recrutând temporar alte molecule. Aceste rezultate sugerează că perechile temporare de gangliozide servesc ca unități de bază pentru structurile nanometrice dinamice ale membranei: mici nanorafts sunt constant generate, dispar și se reasamblează, ajutând la organizarea membranei plasmatice în timp.
Descoperirile subliniază un nou principiu de reglementare a membranei: interacțiuni moleculare extrem de scurte, atunci când sunt repetate de multe ori, pot genera efecte stabile pe perioade mult mai lungi. Prin revelarea modului în care asocierile efemere de zahăr ajută la reglarea EGFR și a nanodomenele membranei, studiul ar putea inspira viitoare strategii de modulare a semnalizării receptorilor prin țintirea interacțiunilor glican-glican sau a mediului glicanic din jurul receptorilor de membrană. Acest nou concept ar putea oferi, de asemenea, noi inspirații pentru biologia cancerului în căutarea inhibării replicării celulelor tumorale.
