Organoidele cerebrale dezvăluie cum eliminarea genelor Alu poate conduce la neurodegenerare
Boli cerebrale, inclusiv demența, au fost studiate de mult timp prin intermediul animalelor experimentale, cum ar fi șoarecii.
Însă, diferențele dintre genomul uman și cel al animalelor au ridicat îngrijorări că unele mecanisme ale bolii nu pot fi pe deplin explicate prin modelele animale convenționale.
O diferență majoră constă în elementele Alu, secvențe scurte de ADN întâlnite exclusiv la primate, inclusiv la oameni și maimuțe. Elementele Alu reprezintă aproximativ 10% din genomul uman, iar recombinarea anormală între acestea poate duce la ștergerea informației genetice situate între cele două elemente. Deoarece șoarecii nu conțin elemente Alu, a fost dificil să se studieze cum aceste modificări afectează creierul uman.
O echipă de cercetare comună, coordonată de Dr. Mi-Ok Lee și Dr. Mi-Young Son de la Centrul de Cercetare în Convergența Celulelor Stem al Institutului de Cercetare în Biotehnologie și Biotehnologii din Coreea (KRIBB), a folosit organoide cerebrale derivate din celule stem umane pentru a descoperi cum o ștergere a genelor mediată de Alu poate duce la deteriorarea neuronală și neurodegenerare asociată cu demența.
Cercetătorii s-au concentrat pe gena SPAST. Mutațiile în SPAST sunt cunoscute ca fiind responsabile pentru paraplegia spastică ereditară, o tulburare neurologică caracterizată prin rigiditate și slăbiciune a picioarelor. Este important de menționat că unii pacienți cu ștergeri mari ale genei SPAST dezvoltă nu doar simptome motorii, ci și declin cognitiv și demență, deși mecanismul din spatele acestei diferențe a rămas neclar.
Pentru a investiga acest proces, echipa a generat organoide cerebrale umane din celule stem concepute pentru a purta o ștergere în exonul 17 al genei SPAST, imitând o alterare genetică întâlnită la pacienți.
Cercetătorii au descoperit că gena SPAST ștearsă s-a conectat anormal la gena vecină SLC30A6, generând un transcript de fuziune. Această conexiune anormală a redus nivelurile de ZnT6, un transportor de zinc codificat de SLC30A6 și situat în aparatul Golgi, la aproximativ jumătate din nivelurile normale.
Pe măsură ce nivelurile de ZnT6 au scăzut, zincul s-a acumulat în mod anormal în citoplasmă, perturbând echilibrul intracelular al zincului. Acest lucru a fost însoțit de fragmentarea aparatului Golgi, structura celulară responsabilă pentru procesarea și transportul proteinelor și lipidelor.
Aceste schimbări au dus, în cele din urmă, la anomalii neurodegenerative în organoidele cerebrale. Agregarea beta-amiloidului, un semn distinctiv asociat cu boala Alzheimer, a crescut cu aproximativ 10 ori, în timp ce neuronii apoptotici au crescut cu aproximativ patru ori comparativ cu controalele.
Echipa de cercetare a testat apoi dacă intervenția în acest nou mecanism identificat ar putea reduce deteriorarea neuronală.
Când cercetătorii au redus excesul de zinc intracelular utilizând un chelator specific pentru zinc sau au prevenit fragmentarea aparatului Golgi, structura acestuia a fost restaurată și nivelurile de beta-amiloid au scăzut. Intervențiile au, de asemenea, ameliorat anomaliile lipidice și alte caracteristici patologice, demonstrând potențialul terapeutic al țintirii axei ZnT6–Golgi.
Pentru a verifica dacă descoperirile ar putea fi relevante și pentru formele mai comune de demență, echipa a analizat țesutul cerebral postmortem de la pacienți cu boala Alzheimer.
Cercetătorii au găsit o asociere între expresia anormală a ZnT6 și fragmentarea aparatului Golgi în creierele pacienților cu boala Alzheimer. În plus, dintre cele două mostre de pacienți potrivite pentru analiza ARN, una conținea același tip de transcript de fuziune SPAST–SLC30A6 anormal identificat în modelul de organoid cerebral. Cu toate acestea, numărul limitat de mostre necesită cercetări suplimentare pentru a determina cât de larg aplicabil este acest mecanism în boala Alzheimer sporadică.
Studiul este semnificativ deoarece identifică o cale anterior necunoscută în care o alterare genomică specifică primatelor perturbă homeostazia zincului și funcția aparatului Golgi, conducând în cele din urmă la deteriorarea neuronală și patologia asociată cu demența.
De asemenea, demonstrează valoarea organoidelor cerebrale umane pentru investigarea mecanismelor bolii care sunt dificile de reprodus în modelele animale convenționale, oferind în același timp o strategie terapeutică potențială pentru neurodegenerarea determinată de variante structurale.
Acest studiu demonstrează că o alterare genetică generată de o structură ADN specifică oamenilor poate perturba echilibrul zincului și funcția aparatului Golgi, conducând în cele din urmă la neurodegenerare asociată cu demența. Sperăm că această legătură nou identificată va contribui la o mai bună înțelegere a mecanismelor care stau la baza demenței și altor boli neurodegenerative și, în cele din urmă, va susține dezvoltarea de noi abordări terapeutice.
