O nouă strategie cu două medicamente oprește creșterea cancerului mamar triplu negativ
Cancerul mamar triplu negativ (TNBC) are o capacitate frustrantă de a se adapta. Deși această formă agresivă de cancer mamar poate răspunde inițial bine la chimioterapie, celulele canceroase găsesc adesea modalități de a supraviețui, permițând bolii să revină și să devină rezistentă la tratament.
Cercetătorii de la MUSC Hollings Cancer Center au descoperit unul dintre mecanismele din spatele acestei rezistențe și o modalitate potențială de a o inversa.
Într-un nou studiu publicat în Cell Reports Medicine, echipa a descoperit un rol neașteptat pentru o proteină numită oxidază lizilică, sau LOX, în interiorul celulelor TNBC. Blocarea LOX a perturbat mai multe procese de care cancerul depinde, creând o slăbiciune pe care cercetătorii au exploatat-o ulterior cu un al doilea medicament.
Combinația a blocat semnificativ creșterea tumorilor în multiple modele preclinice de TNBC – și a făcut-o fără chimioterapie. Acest aspect este important deoarece tratamentele cu chimioterapie sunt adesea asociate cu efecte adverse și cu o creștere persistentă a tumorii în clinică. Noua strategie oferă o modalitate sigură de a viza tumorile rezistente la chimioterapie, prin crearea inițială a unei slăbiciuni și apoi exploatarea acesteia pentru a închide calea de supraviețuire a celulelor tumorale.
„Este o abordare în două etape. În primul rând, blocăm LOX, ceea ce slăbește celulele canceroase. Pe măsură ce acestea se adaptează și devin dependente de o cale de supraviețuire de rezervă, livrăm al doilea atac prin blocarea și acelei căi”, a declarat Ozgur Sahin.
Cancerul mamar triplu negativ își ia numele din faptul că celulele canceroase nu au trei ținte comune utilizate pentru tratamentul altor forme de cancer mamar, lăsând pacienții cu opțiuni de tratament mai puține.
Chimioterapia rămâne un tratament de bază pentru TNBC, dar vine cu efecte secundare semnificative. Chiar și atunci când tumorile răspund inițial bine, acestea dezvoltă adesea rezistență.
„Cancerul mamar triplu negativ este una dintre cele mai agresive și letale forme de cancer mamar”, a spus Sahin. „Chimioterapia este cu adevărat principala opțiune, și interesant este că acest subtip este sensibil la chimioterapie comparativ cu altele, dar rezistența se dezvoltă destul de repede.”
Laboratorul lui Sahin a studiat LOX timp de ani de zile. În mod tradițional, cercetătorii s-au concentrat pe ceea ce face proteina în afara celulelor canceroase, unde remodela țesutul din jurul tumorilor. Pe măsură ce acest țesut devine mai dens și mai rigid, cancerul se poate răspândi mai ușor, iar medicamentele au mai puțin acces la tumoră.
Însă aceasta s-a dovedit a fi doar o parte din poveste. Când cercetătorii au privit în interiorul celulelor canceroase, au descoperit ceva neașteptat. Pentru prima dată, au arătat că LOX ajută celulele TNBC să supraviețuiască din interior, sprijinind producția de energie, menținând mitocondriile sănătoase și protejând celulele de stres.
Mitocondriile sunt considerate centralele energetice ale celulelor, deoarece produc energia de care celulele depind. Dar ele fac mai mult decât atât, ajutând celulele să răspundă la stres și menținând echilibrul care le permite să supraviețuiască. Cercetătorii au aflat că LOX joacă un rol cheie în ambele procese. Când au blocat LOX, celulele canceroase au avut dificultăți în a produce energie, a face față stresului și, în cele din urmă, de a supraviețui.
„LOX ajută celulele canceroase să mențină mai multe sisteme de supraviețuire în funcțiune. Când am blocat LOX, celulele canceroase au pierdut acel avantaj”, a explicat Burge Ulukan. „Când îl inhibăm, inhibăm multiple căi. Perturbăm producția de energie a celulelor și le facem mult mai vulnerabile la tratament.”
Prin perturbarea mai multor sisteme de care celulele canceroase depind, cercetătorii le-au lăsat vulnerabile. Următoarea întrebare a fost cum să capitalizeze pe această slăbiciune.
Cercetătorii au realizat că pot face acest lucru prin declanșarea ferroptozei, o formă de moarte celulară cauzată de daune toxice în interiorul celulei. Oamenii de știință sunt din ce în ce mai interesați de utilizarea ferroptozei pentru a distruge celulele canceroase care rezistă altor tratamente.
Celulele canceroase au apărări înnăscute care le protejează de ferroptoză. Blocarea LOX a slăbit două dintre aceste apărări.
Însă celulele canceroase nu s-au dat bătute. În schimb, acestea s-au bazat mai mult pe o apărare de rezervă controlată de o proteină numită DHODH. Aceasta a ajutat celulele să supraviețuiască după ce LOX a fost blocat – dar a creat, de asemenea, o nouă slăbiciune, deoarece celulele canceroase au devenit din ce în ce mai dependente de DHODH.
Cercetătorii au văzut o oportunitate. Dacă blocarea LOX a fost prima lovitură, blocarea DHODH ar putea oferi a doua lovitură.
În experimentele de laborator, blocarea ambelor căi a copleșit celulele canceroase și a provocat acumularea de molecule dăunătoare, până când celulele au suferit ferroptoză.
Echipa a testat apoi strategia în mai multe modele preclinice, inclusiv modele dezvoltate din pacienți ale căror tumori deveniseră rezistente la chimioterapie. Aceștia au combinat un medicament experimental dezvoltat pentru a bloca LOX cu leflunomidă, un medicament deja aprobat de FDA. Leflunomida acționează prin blocarea apărării de rezervă de care celulele canceroase deveniseră dependente.
Combinația a blocat semnificativ creșterea tumorilor în diverse modele derivate din pacienți. A făcut acest lucru fără a provoca o pierdere semnificativă în greutate sau semne de toxicitate renală sau hepatică. De asemenea, a depășit o combinație a inhibitorului LOX cu un medicament standard de chimioterapie.
„Unul dintre cele mai interesante aspecte ale acestui studiu este că am descoperit un rol complet nou pentru LOX în interiorul celulelor canceroase”, a declarat Ozge Saatci. „Această descoperire a relevat o slăbiciune pe care am putut-o exploata. Mai degrabă decât să atacăm celulele canceroase dintr-o singură direcție, mai întâi slăbim celulele și apoi țintim sistemul de rezervă de care se bazează pentru a supraviețui. Aceasta deschide calea pentru o nouă strategie de tratament.”
Descoperirile sunt încă preclinice și nu înseamnă că combinația este gata pentru pacienți. Totuși, utilizarea unui medicament existent ar putea face calea către testarea clinică mult mai ușoară.
„Avantajul este că, atunci când medicamentul este aprobat de FDA, știi profilul efectelor secundare”, a spus Sahin. „Face ca repurposing-ul să
