Inhibarea unei proteine esențiale protejează ficatul de deteriorarea metabolică
Boli hepatice metabolice asociate obezității afectează sute de milioane de oameni la nivel global, însă doar o parte dintre acestea ajung să dezvolte cicatrici, inflamații și, în final, insuficiență hepatică.
Cercetătorii de la Universitatea Utah au identificat o proteină, EFHD1, care pare să conducă această tranziție prin declanșarea unei reacții imune antivirale anormale.
Ei au demonstrat, de asemenea, că blocarea acestei proteine poate oferi protecție împotriva leziunilor hepatice în celulele umane și în modele de șoareci, chiar și pe o dietă bogată în grăsimi, deschizând calea pentru terapii menite să prevină deteriorarea ficatului.
Această cercetare ar putea ajuta la identificarea unor noi căi biologice care pot fi vizate cu medicamente pentru a preveni bolile hepatice prin limitarea modului în care acumularea de grăsimi afectează ficatul, oferind astfel oamenilor mai mult timp pentru a face schimbări de stil de viață dificile.
Cercetarea, condusă de Eberhardt și Chaudhuri, a fost publicată în Journal of Clinical Investigation.
Distincția între leziunile hepatice și grăsimea hepatică
Laboratorul lui Chaudhuri a legat anterior EFHD1 de leziuni similare atacurilor de cord în șoareci, iar alte grupuri au descoperit că, la oameni, variantele genetice care cresc EFHD1 erau constant asociate cu leziuni hepatice, dar nu cu acumularea de grăsime hepatică în exces. Majoritatea genelor asociate cu bolile hepatice metabolice legate de obezitate afectează metabolismul lipidelor. EFHD1 este diferit, sugerând o cale separată care determină dacă un ficat gras devine, de fapt, deteriorat.
„Cantitatea de lipidă nu este singurul factor care cauzează leziuni – acel prag variază foarte mult”, a spus Chaudhuri. „Concentrarea pe metabolismul grăsimilor a dus la multe progrese clinice, iar noi credem că analizarea a ceea ce se întâmplă efectiv și care cauzează leziunea va aduce beneficii similare.”
„Ficatul crede că este sub atac viral”
Pentru a afla ce face EFHD1, cercetătorii au examinat șoareci modificați genetic pentru a nu avea această proteină. La șoarecii fără EFHD1, mitocondriile hepatice apăreau întinse în fire lungi, asemănătoare spaghetelui, în loc de forma compactă normală.
Utilizând teste biochimice și de imagistică, echipa a descoperit că EFHD1 fixează mitocondriile de un organel apropiat numit reticul endoplasmatic și ajută la declanșarea diviziunii mitocondriale. Mitocondriile care nu au EFHD1 sunt atât de lungi și subțiri încât nu se divid atât de frecvent.
Pe de altă parte, atunci când șoarecii sunt hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi și zahăr, care induce leziuni hepatice, lipidele în exces cresc nivelurile de EFHD1, ceea ce determină mitocondriile să se dividă atât de mult încât încep să piardă conținutul în restul celulei. Acest conținut include ARN cu două catenare, care poate apărea și în corpul principal al celulei dacă a fost infectat de anumite virusuri, precum hepatita C. Detectând ARN-ul mitocondrial cu două catenare în citoplasmă, celula activează o cale de apărare antivirală.
„Este aproape ca obezitatea să facă ficatul să creadă că este sub atac viral”, a afirmat Chaudhuri.
Blocarea EFHD1 reduce leziunile hepatice
Această reacție de stres antiviral, destinată să prevină replicarea virală în celulele infectate, în schimb, oprește celulele hepatice sănătoase, dar stresate, agravând leziunile. Atunci când cercetătorii au blocat sau redus nivelurile de EFHD1, măsurile de inflamație și cicatrizare hepatică au scăzut cu aproximativ 30 până la 60%, atât în modele de leziuni hepatice induse prin dietă și medicamente pe șoareci, cât și în organoide hepatice umane.
Medicamentele actuale pentru bolile hepatice metabolice legate de obezitate vizează în principal metabolismul lipidelor și, adesea, doar rezolvă parțial leziunile hepatice. Cercetătorii consideră EFHD1 ca fiind o țintă complementară pentru noi terapii. „Credem că aceasta este o oportunitate unică, deoarece chiar dacă aceste alte medicamente funcționează, efectele sunt adesea parțiale”, a spus Chaudhuri.
Echipa de cercetare lucrează în prezent la dezvoltarea de terapii pentru a reduce nivelurile de EFHD1, bazându-se pe o muncă acoperită de un brevet depus de universitate.
Încurajator, șoarecii modificați genetic pentru a nu avea EFHD1 au niveluri normale de activitate, creștere în greutate și alte măsuri de metabolism, ceea ce sugerează că tratamentele care blochează EFHD1 ar avea puține efecte secundare.
Cercetările viitoare vor explora dacă aceeași cale determină leziuni în bolile metabolice ale inimii și altor organe, precum și dacă contribuie la deteriorarea hepatică legată de alcool.
Rezultatele au fost publicate în Journal of Clinical Investigation sub titlul „Contactele excesive ER-mitocondriale dependente de EFHD1 determină o reacție antivirală maladaptativă în bolile hepatice metabolice”.
