Imunoterapia administrată înainte de intervenția chirurgicală îmbunătățește succesul tratamentului tumorilor cerebrale
O echipă de la Universitatea din Geneva (UNIGE) și de la spitalele universitare din Geneva (HUG) a demonstrat că administrarea imunoterapiei cu celule înainte de operația de îndepărtare a unei tumori cerebrale este semnificativ mai eficientă decât administrarea acesteia după intervenție.
Cu o rată de supraviețuire de doar 5% la cinci ani, glioblastomul rămâne unul dintre cele mai letale tipuri de cancer cerebral. Tratamentul de primă linie constă în chirurgia de îndepărtare a cât mai multor țesuturi tumorale posibil. O echipă de la UNIGE și HUG a descoperit că această intervenție declanșează un proces de reparare a țesutului, care face ca tumorile rămase să fie și mai greu de combătut. Prin administrarea de celule imune modificate în laborator — celule CAR-T — la șoareci înainte de intervenție, cercetătorii au obținut un control durabil al tumorii, fără precedent. Această cercetare are implicații clinice semnificative și a fost publicată în revista Nature Communications.
Terapiile cu celule CAR-T constau în colectarea celulelor imune ale pacientului, modificarea acestora în laborator pentru a recunoaște și a elimina celulele tumorale. Până acum, studiile clinice care testau celulele CAR-T împotriva glioblastomului au vizat administrarea acestora după intervenția chirurgicală. „Cu toate acestea, procedura chirurgicală în sine nu este neutră, nici pentru sistemul imunitar, nici pentru microambientul tumoral, care va încerca să apere tumora împotriva acestui asalt”, explică Denis Migliorini, profesor asociat la Departamentul de Medicină și la Centrul de Cercetare Translațională în Onco-Hematologie (CRTOH) din cadrul Facultății de Medicină a UNIGE, care a condus cercetarea. „Prin urmare, am dorit să investigăm, pe de o parte, dacă administrarea celulelor CAR-T înainte de intervenție schimbă eficacitatea tratamentului și, pe de altă parte, dacă putem identifica cei mai eficienți markeri ai imunodepresiei.”
O cicatrice care protejează tumora
Folosind două modele de șoareci care replică îndeaproape boala umană, oamenii de știință au analizat mecanismele imune care acționează în microambientul tumoral, atât cu cât și fără intervenție chirurgicală, precum și impactul acestora asupra recidivei tumorale. „Mecanismul de reparare a țesuturilor care se instalează după intervenție duce la supraexprimarea proteinei TREM2, un marker al macrofagelor imunodepresive, care este exprimată foarte puternic în microambientul tumoral. Această proteină reflectă nivelul lor de activitate și capacitatea lor de a diminua răspunsul imunitar antitumoral”, explică Martin Pédard, cercetător senior și asistent de predare în echipa lui Denis Migliorini. „Astfel, TREM2, deja supraexprimat în tumoră înainte de intervenție, crește și mai mult ca răspuns la rana indusă chirurgical și declanșează un răspuns masiv al macrofagelor care neutralizează celulele imune care luptă împotriva cancerului.” Așadar, ar putea infuzarea celulelor CAR-T înainte de intervenție ajuta la evitarea acestui mediu ostil postoperator? Echipa a decis să testeze această ipoteză. De asemenea, au dezvoltat celule CAR-T care vizează specific TREM2 și care sunt introduse direct în cavitatea tumorală în timpul intervenției într-un model de șoarece. Combinate cu un alt tip de celule CAR-T care vizează celulele tumorale prin markerul specific GD2, aceste celule au fost capabile să neutralizeze macrofagele care suprimă imunitatea.
Control fără precedent asupra tumorii
Administrate înainte de intervenție, celulele CAR-T care vizează GD2 și-au păstrat capacitatea de a ataca tumora și au obținut un control al bolii mult mai bun. Combinate cu celulele CAR-T care vizează TREM2, livrate în cavitatea de resecție, au prelungit și mai mult supraviețuirea.
Celulele CAR-T schimbă tumora către un mediu mai favorabil răspunsului imun, cu mai multe molecule care promovează inflamația și moartea celulelor tumorale.”
Denis Migliorini, profesor asociat, Departamentul de Medicină și Centrul de Cercetare Translațională în Onco-Hematologie (CRTOH), UNIGE, Facultatea de Medicină.
Echipa a confirmat apoi aceste observații în țesutul uman. Folosind o platformă dezvoltată împreună cu diviziile de neurochirurgie și neuropatologie ale HUG, au reușit să cultive mostre de tumoră prelevate direct din sala de operație și să reproducă, în acest țesut, efectul observat la șoareci.
Aceste rezultate ar putea influența designul viitoarelor studii clinice. Echipa din Geneva plănuiește să deschidă anul viitor un prim studiu clinic de fază 1, destinat pacienților recent diagnosticați. „Acest studiu își propune în principal să demonstreze siguranța celulelor CAR-T după intervenția chirurgicală și radio-chimioterapie”, specifică Denis Migliorini. „Pe baza datelor noastre, vom putea apoi să modificăm protocolul pentru a include un studiu în care tratamentele CAR-T ar fi administrate înainte de intervenție.”
