Revizuirea transportorilor de solut ca ținte pentru afecțiunile sistemului nervos central
Transportorii de solut (SLC) sunt proteine specializate care controlează mișcarea nutrienților, ionilor și neurotransmițătorilor prin membranele celulare, fiind esențiali pentru metabolismul cerebral și comunicarea neuronală.
Deși unele SLC-uri au fost vizate cu succes de medicamente timp de decenii, majoritatea acestei mari familii de proteine rămâne inexplorată din punct de vedere terapeutic. O nouă revizuire publicată în Nature Reviews Drug Discovery subliniază potențialul crescut al transportorilor SLC ca ținte pentru medicamente și terapii genice în afecțiunile sistemului nervos central, inclusiv epilepsie, tulburări din spectrul autismului, boala Alzheimer și boala Parkinson.
SLC-urile funcționează atât ca „gardieni”, cât și ca „muncitori” la nivelul membranelor celulare. Ele determină ce intră în celulă și când: zaharuri care furnizează energie, aminoacizi care servesc drept blocuri de construcție, ioni, vitamine și chiar mesageri chimici care facilitează comunicarea între celulele nervoase. În prezent, în oameni sunt cunoscuți 464 de transportori SLC aparținând a 70 de familii, care controlează colectiv o rețea vastă de trafic molecular prin bilayerul lipidic ce înconjoară fiecare celulă, esențial pentru funcția acesteia.
Neuronii au cerințe energetice ridicate și trebuie să regleze strict concentrația și distribuția neurotransmițătorilor. SLC-urile contribuie la asigurarea faptului că moleculele corecte sunt disponibile la momentul și locul potrivit. Dacă acest sistem de transport este perturbat, atât metabolismul neuronal, cât și comunicarea pot fi afectate grav. Acest lucru face din SLC-uri ținte terapeutice atractive: manipularea transportului unor molecule cheie ar putea oferi noi modalități de intervenție în procesele bolnave.
Un număr limitat de SLC-uri au fost de mult stabilite ca ținte eficiente pentru medicamente. Unele dintre cele mai utilizate medicamente în neurologie și psihiatrie acționează asupra acestor transportori. Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI), de exemplu, blochează transportorul de serotonină, împiedicând recaptarea serotoninei în celule și, astfel, crescând disponibilitatea acesteia între neuroni. Acest mecanism este utilizat pe scară largă în tratamentul depresiei, tulburărilor de anxietate și altor afecțiuni psihiatrice.
Transportorii SLC sunt, de asemenea, ținte stabilite în epilepsie. De exemplu, tiagabina inhibă un transportor SLC pentru GABA, principalul neurotransmițător inhibitor al creierului, crescând disponibilitatea GABA și ajutând la reducerea activității neuronale excesive. Alte medicamente aprobate vizează SLC-uri implicate în transportul sau stocarea dopaminei și altor neurotransmițători. Totuși, aceste medicamente stabilite abordează doar o mică fracțiune din familia SLC. Revizuirea recentă indică un peisaj terapeutic mult mai larg care începe să apară.
Majoritatea medicamentelor care vizează SLC-urile funcționează prin inhibarea activității transportorului. Însă, în multe afecțiuni, problema de bază este opusul: un transportor poate fi insuficient activ, exprimat la niveluri anormal de scăzute sau localizat în partea greșită a celulei. Prin urmare, cercetătorii explorează noi strategii pentru a activa, stabiliza sau restaura funcția transportorilor SLC. Primii candidați sunt deja în dezvoltare clinică, inclusiv terapii potențiale pentru epilepsie, tulburări din spectrul autismului și dureri cronice. Acestea acționează asupra transportorilor care reglează echilibrul între semnalele excitatorii și inhibitory în creier.
Potențialul terapeutic al SLC-urilor se extinde, de asemenea, dincolo de neurotransmisie. Acești transportori reglează aprovizionarea cu energie și nutrienți pentru neuroni, precum și mișcarea glucozei, ionilor și produselor metabolice. Metabolismul energetic perturbat este recunoscut din ce în ce mai mult ca o caracteristică importantă a bolilor neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer și boala Parkinson. Căile de transport implicate în metabolismul celular ar putea oferi, prin urmare, puncte suplimentare de intervenție terapeutică, deși multe dintre aceste abordări rămân în stadiul incipient al cercetării.
Pentru bolile cauzate direct de pierderea funcției unui gen SLC, cercetările avansează deja. Terapiile genice își propun să ofere o copie funcțională a genei afectate și, astfel, să corecteze defectul de transport de bază. Primele abordări sunt deja evaluate în studii clinice, inclusiv terapii pentru tulburările neurodezvoltării asociate cu SLC6A1, sindromul de deficiență GLUT1 și o afecțiune rară cauzată de mutații în gena SLC13A5.
Giulio Superti-Furga a fost unul dintre cercetătorii care au recunoscut devreme potențialul terapeutic mai larg al SLC-urilor. De-a lungul multor ani, cercetările sale s-au concentrat pe „transportomul” uman (setul complet de proteine de transport din corpul uman). El a coordonat și RESOLUTE, o inițiativă internațională majoră creată pentru a investiga sistematic biologia transportorilor SLC și a-i face mai accesibili pentru descoperirea de medicamente.
Pentru a traduce aceste descoperiri în noi medicamente, a cofondat compania de biotehnologie Solgate. Superti-Furga își extinde acum cercetările la Graz ca director științific fondator al noului Institut de Metabolism Molecular și Computațional Carl și Gerty Cori al Academiei Austriece de Științe. Cori își propune să descifreze sistematic metabolismul uman și rolul acestuia în sănătate și boală. SLC-urile sunt centrale în acest efort, deoarece determină ce nutrienți și produse metabolice intră și ies din celule. Înțelegerea acestor procese fundamentale de transport ar putea dezvălui noi vulnerabilități în boli și, în cele din urmă, noi oportunități pentru intervenții terapeutice.
În ciuda potențialului lor, SLC-urile rămân ținte dificile pentru medicamente. Biologia multor transportori este încă puțin cunoscută, iar dezvoltarea sistemelor de testare și a compușilor adecvați este tehnic provocatoare. Ca urmare, doar o mică fracțiune din această mare familie de proteine a reușit până acum să ajungă în dezvoltarea de medicamente. Totuși, acest peisaj începe să se schimbe: progresele în biologia structurală, microscopie crio-electronică, designul asistat de computer al medicamentelor și tehnologiile de screening îmbunătățesc capacitatea cercetătorilor de a viza selectiv transportorii care anterior au fost greu accesibili.
În loc să se concentreze exclusiv pe neurotransmițători sau receptori individuali, viitoarele terapii ar putea corecta specific căile de transport molecular care determină metabolismul și echilibrul chimic al celulelor nervoase. Dacă acest lucru va duce, în cele din urmă, la noi tratamente pentru epilepsie, autism, Alzheimer sau Parkinson rămâne de demonstrat în studiile clinice. Dar, cu primii candidați terapeutici deja în dezvoltare, transportorii SLC se îndreaptă de la o familie de proteine relativ ignorată spre prima linie a descoperirii de medicamente în neuroștiință.
