Un model inovator de inteligență artificială anticipează cu succes patogenicitatea variantelor genetice
La mai bine de două decenii de la secvențierea completă a genomului uman, semnificația multor părți ale acestuia rămâne un mister.
Aproximativ 1-2% din ADN-ul uman codifică proteine, în timp ce restul este o combinație de „ADN de tip junk” – elemente evolutive care nu mai codifică nimic – și elemente de reglementare care controlează când, unde și cât de puternic sunt exprimate genele. Aceste regiuni non-codificatoare ale genomului ar putea oferi cheia înțelegerii unei varietăți de trăsături ereditare, inclusiv cele care conduc la boli precum cancerul, bolile de inimă și autismul. Însă, pentru aceasta, cercetătorii trebuie să înțeleagă modul în care variantele din acest ADN contribuie la multitudinea de trăsături care ne fac pe fiecare dintre noi unici.
O echipă de cercetători de la UC Berkeley a dezvoltat un nou model de inteligență artificială genomică, numit GPN-Star, care depășește cu mult concurența în identificarea variantelor genetice cele mai importante care contribuie la trăsăturile ereditare, inclusiv cele asociate cu boli. Acest model este, de asemenea, mult mai eficient din punct de vedere computațional decât modelele mai mari, necesitând doar o fracțiune din timpul și resursele de calcul pentru antrenare.
„Modelul nostru excelează în a face predicții despre patogenicitatea variantelor genetice și în a identifica elementele funcționale versus cele non-funcționale din genom,” a declarat Yun Song, autor senior al studiului, profesor de informatică și statistică la Berkeley și investigator la Innovative Genomics Institute.
Însoțind studiul, cercetătorii au publicat predicții la nivelul întregului genom din modelul lor, care evidențiază variantele genetice care au cea mai mare influență asupra trăsăturilor ereditare. Biologii pot folosi aceste adnotări pentru a identifica genele și elementele de reglementare relevante pentru studii ulterioare.
„Sperăm că munca noastră va contribui la descoperiri biologice,” a adăugat Song. „Oamenii au dezvoltat instrumente foarte creative pentru a evalua impactul variantelor genetice, dar nu pot testa experimental fiecare variantă din genom. Credem că predicțiile noastre vor ajuta la prioritizarea experimentelor care ar putea avea cel mai mare impact asupra sănătății umane.”
Song este, de asemenea, director al Berkeley Center for Computational Biology și co-director al recent anunțatei inițiative UC Berkeley-UCSF Bakar Computational Biomedicine Initiative. Studiul, finanțat parțial de National Institutes of Health, a fost publicat pe 9 septembrie în revista Nature.
Modelele de limbaj genomic funcționează asemănător cu chatbot-urile pentru ADN, dar, în loc să fie antrenate pe limbaj natural, ele sunt instruite pe cantități mari de secvențe ADN. Abilitățile avansate de recunoaștere a pattern-urilor ale acestor modele pot identifica rapid tipare și secvențe repetitive, permițându-le să descopere elemente importante ale unui genom care altfel ar putea fi imposibil de recunoscut.
„Matematic, o secvență ADN este doar un șir de litere – A, C, G și T. Nu știm a priori care părți ale genomului sunt elemente funcționale, iar un procent foarte mic din genom este funcțional,” a explicat Song. „Prin antrenarea unui model de limbaj ADN pe o mulțime de secvențe diferite, modelul poate recunoaște anumite pattern-uri care apar în genomuri. Oamenii au folosit acest lucru pentru a învăța ceea ce numim „gramatica” genomului.”
Majoritatea modelelor de limbaj genomic, inclusiv modelul masiv Evo 2 publicat mai devreme în acest an, sunt antrenate pe secvențe din genomuri întregi nealiniate, care pot varia în dimensiune de la oameni până la organisme unicelulare. Cu toate acestea, această abordare poate fi extrem de solicitantă din punct de vedere computațional. Modelul Evo 2, care poate genera genomuri întregi de la zero, a fost antrenat pe genomurile a peste 100.000 de specii din toate domeniile vieții și a necesitat 2.000 de procesoare NVIDIA puternice și luni de antrenare.
Pentru a antrena modelul GPN-Star, Song și echipa sa au folosit date din aliniamente ale genomurilor complete (WGA) în loc de genomuri individuale nealiniate. WGA utilizează algoritmi specializați pentru a corela genomurile a sute de specii diferite cu cel al unei singure specii, evidențiind asemănările și diferențele din cod. De exemplu, într-un WGA ancorat pe genomul uman, genomurile altor specii sunt comparate cu genomul uman, dezvăluind unde codul a fost conservat de-a lungul evoluției și unde s-a schimbat.
Pentru că WGA îndeplinește sarcina de a identifica zonele conservate din cod, GPN-Star necesită mult mai puțin timp și putere de calcul pentru antrenare decât modelele care folosesc genomuri nealiniate. Poate fi antrenat în doar câteva zile, sau chiar ore, folosind doar câteva procesoare. De asemenea, este mai puțin probabil să fie afectat de plaja largă de ADN de tip junk care se găsește în genomurile majorității speciilor.
„Am încercat să ajutăm modelul să învețe prin curățarea datelor care sunt mai susceptibile să conțină elemente funcționale,” a spus Song. „Abordarea noastră este că ar trebui să folosim aceste perspective biologice pentru a îmbunătăți modelul, mai degrabă decât să sperăm că modelul va descoperi singur ceea ce este important.”
În noul studiu, echipa a antrenat modelul pe trei WGA ancorate pe genomul uman, precum și pe WGA pentru șoareci, musculițe de oțet, păsări, C. elegans (viermi cilindrici) și A. thaliana (un tip de plantă). Fiecare dintre WGA ancorate pe genomul uman a inclus genomurile unei combinații diferite de alte specii, reprezentând diferite scări de timp evolutiv: unul a inclus genomurile altor primate, unul a inclus genomurile mamiferelor, iar ultimul a inclus genomurile altor vertebrate.
„Am constatat că modelele antrenate pe scări de timp evolutiv diferite erau de fapt optimizate pentru interpretarea diferitelor tipuri de variante genetice,” a spus Chengzhong Ye, co-autor al studiului și student absolvent în statistică la UC Berkeley. „Acest lucru are sens în termeni de biologie evolutivă, deoarece unele elemente genomice evoluează mult mai repede decât altele.”
De exemplu, au descoperit că modelul antrenat pe date din scări de timp evolutiv mai lungi era mai bun în a prezice impactul variantelor genetice rare în proteine, care tind să evolueze foarte lent și sunt conservate în multe specii. Totuși, modelul antrenat pe date din scări de timp evolutiv mai scurte era mai eficient în a prezice impactul variantelor genetice asupra trăsăturilor complexe, cum ar fi riscul de schizofrenie. Aceste trăsături complexe au fost asociate cu până la 10.000 de mutații genetice diferite, multe dintre ele situate în regiunile non-codificatoare ale genomului.
„Pentru trăsăturile complexe, am fost surprinși și mulțumiți să vedem că antrenarea unui model specific pentru genomurile primatelor – care sunt mai relevante pentru evoluția recentă a omului – ne-a ajutat cu adevărat să facem predicții mai bune,” a spus Song.
Datorită cerințelor
