Mediile tumorale haotice pot stimula invazia celulelor canceroase
În 2024, tumorile maligne au provocat peste 21.300 de decese în Austria, cu 4,7% mai mult decât în 2014.
Confruntați cu o provocare globală la fel de urgentă, oamenii de știință se străduiesc să înțeleagă mai bine ce determină celulele canceroase să crească, să se răspândească și să invadeze țesuturile sănătoase. O echipă de la Institutul de Știință și Tehnologie din Austria (ISTA) oferă acum noi indicii: folosind un model simplificat, cercetătorii demonstrează cum un mediu haotic în jurul celulelor tumorale poate promova comportamentele lor invazive. Acest concept teoretic trebuie examinat în continuare în țesuturi tumorale reale.
Tumorile apar din celule care se multiplică în țesutul de origine și formează o colectivitate. În timp ce unele celule rămân în acel loc, altele invadează țesuturi vecine, se răspândesc în întregul corp și, în cele din urmă, metastazează, de exemplu, la plămâni sau la ficat. Pentru a face acest lucru, celulele individuale se desprind de colectivitate, un proces care se credea că este determinat în principal de factori genetici. Totuși, în ultimii ani, microambientul nonmalignant din jurul celulelor canceroase a devenit un alt posibil factor de malignitate.
O echipă de cercetare interdisciplinară formată din biologi experimentali și fizicieni teoretici de la grupurile Sixt și Hannezo de la ISTA, precum și de la Institutul Francis Crick, arată acum cum un mediu dezordonat poate declanșa comportamente foarte specifice în celulele tumorale în expansiune.
„În prima fază a răspândirii tumorale, celulele se desprind de colectivitate”, explică ISTA Profesor Michael Sixt. „Aceasta este o caracteristică a cancerului. Ca celule individuale, ele pot invada țesuturile vecine mult mai eficient. Dacă ar rămâne în colectivitatea celulară, nu ar ajunge foarte departe și ar rămâne în țesutul de origine.”
Există mai multe motive pentru care unele celule tumorale se desprind. Unul dintre acestea este heterogenitatea genetică – diversitatea genetică care conduce evoluția tumorii. Aceasta este o paradigmă bine stabilită: variația este necesară, iar anumite variante sunt selectate.
În același timp, se desfășoară cercetări tot mai ample asupra mediului din jurul celulelor tumorale. Acest lucru se referă la interacțiunea dintre celulele canceroase și microambientul lor, inclusiv celulele stroma, vasele de sânge, celulele imune, țesutul conjunctiv și moleculele de semnalizare, precum și modul în care acești factori pot promova progresia malignă.
„Anumite studii au arătat că o heterogenitate mai mare în mediul tumoral poate fi un marker al malignității crescute”, continuă Sixt. „Așadar, ne-am întrebat: Ce înseamnă heterogenitatea în mediul celulelor tumorale? Cum putem să o investigăm în cel mai simplu model posibil?”
Împreună cu o absolventă ISTA și coautor al studiului, echipa a decis să analizeze geometria mediului. Experimentul a fost conceput astfel încât totul să rămână constant, cu excepția geometriei prin care se mișcau celulele.
Cercetătorii au folosit așa-numitele cipuri microfluidice: dispozitive de laborator mici în care cantități minuscule de lichid curg prin canale înguste. Acestea sunt similare cu plăcile Petri, în sensul că pot fi folosite pentru a cultiva celule tumorale, dar permit științificilor să controleze mediul fizic al celulelor mult mai precis.
Tasciyan a proiectat cipurile cu o pădure de stâlpi prin care celulele tumorale trebuiau să se deplaseze – similar cu un curs de obstacole microscopic. Inițial, stâlpii au fost aranjați cât mai uniform și omogen posibil; apoi, aceștia au fost organizați într-un model neregulat și heterogen. Comparând cele două condiții, cercetătorii au observat că colectivitatea celulară tumorală s-a rupt mai ușor în geometria heterogenă, cu mai multe celule individuale desprinzându-se.
Pentru a înțelege de ce s-a întâmplat acest lucru, grupul Sixt s-a îndreptat spre colegii din grupul de cercetare al profesorului Hannezo, care se specializează în principiile fizice din sistemele biologice.
O absolventă ISTA și coautor al studiului a folosit simulări pe calculator care încorporează proprietățile fundamentale ale celulelor, inclusiv capacitatea lor de a se autopropulsa și de a adera la alte celule și la mediu. În simulări, celulele s-au mișcat de asemenea prin medii ordonate și dezordonate. Rezultatele au reflectat îndeaproape observațiile experimentale.
„Deși nu înțelegeam aceste simulări la început, ele sunt totuși mult mai puțin complexe decât biologia, așa că ne-am gândit că le-am putea folosi ca teren de testare pentru posibile mecanisme”, explică Hannezo.
Analizele au arătat în cele din urmă că celulele nu reacționează doar la mediul imediat în momentul în care se desprind de o colectivitate. Ele au și o istorie: ar putea fi deja trecut prin mai multe constricții sau obstacole.
„Acesta a fost punctul crucial”, continuă Hannezo. „Într-un mediu dezordonat, o celulă nu întâlnește pur și simplu haosul într-un moment dat. Ea a mai trecut deja repetat prin regiuni haotice. Ca rezultat, întreaga margine a colectivității celulare se schimbă – devine mult mai aspră și dezvoltă semnificativ mai multe proiecții în formă de degete.”
În rezumat, o colectivitate celulară expusă unui mediu foarte heterogen pe o perioadă extinsă devine din ce în ce mai predispusă să se rupă. Aceasta este practic pregătită – sau „pregătită”. Odată ce se atinge un prag critic, chiar și puncte slabe minore pot determina celulele să se desprindă din colectivitatea țesutului.
Din perspectiva fizicii, descoperirile indică un principiu și mai amplu. Comportamentul frontului de invazie al celulelor tumorale poate fi descris folosind cadrul matematic care se aplică și în sisteme fizice aparent necorespunzătoare. Aceasta reflectă un concept cunoscut sub numele de universalitate: sistemele complexe pot prezenta aceleași tipare fundamentale pe diferite scale și materiale. Exemplele includ marginea de răspândire a unei pete de cafea sau a unui incendiu de pădure.
Pentru grupurile Sixt și Hannezo, motivația a fost să facă o idee conceptuală fundamentală vizibilă: cum se comportă celulele tumorale în raport cu mediul. Lucrările lor îmbină biologia cancerului și fizica, reflectând angajamentul de bază al ISTA pentru cercetarea interdisciplinară.
Pe lângă factorii genetici și epigenetici, studiul subliniază din nou importanța microambientului unei tumori. Niciunul dintre aceste elemente, totuși, nu ar trebui să fie privit în izolare: ele interacționează constant între ele și influențează împreună cât de malignă devine o tumoră.
„A fost important pentru noi să formulăm și să publicăm acest concept în speranța că alți cercetători cu expertiză mai specializată îl vor prelua”, spun
