Echipa KAIST a identificat modul în care neuronii transportă ARN în zone îndepărtate
Asemenea unui curier care citește o adresă pe un pachet, neuronii trebuie să livreze ARN-ul în locurile precise unde este necesar.
O echipă de cercetare de la KAIST a descoperit cum o mică modificare chimică a ARN-ului acționează ca un „tag de livrare”, ajutând ARN-urile selectate să călătorească în regiunile îndepărtate ale neuronilor.
Descoperirile oferă o bază pentru investigarea „eroarilor de livrare” a ARN-ului în tulburările cerebrale – cazuri în care ARN-ul este produs normal, dar nu ajunge la destinația dorită – și pot contribui la dezvoltarea unor noi strategii terapeutice. KAIST a anunțat pe 14 septembrie că o echipă de cercetare condusă de profesorul Ki-Jun Yoon din Departamentul de Științe Biologice a identificat un mecanism prin care N6-metiladenozina, sau m6A, facilitează transportul unor ARN-uri specifice către axonii distali, proiecții lungi și ramificate ale neuronilor.
Spre deosebire de majoritatea celulelor, neuronii au extensii lungi și foarte ramificate. Axonii transmit semnale către alți neuroni, în timp ce dendritele primesc semnalele de intrare. Pentru ca creierul să se dezvolte și să funcționeze normal, aceste structuri trebuie să crească corespunzător și să formeze conexiuni adecvate.
Având în vedere că neuronii pot extinde pe distanțe considerabile, ARN-ul produs în corpul celular poate fi necesar departe, inclusiv în vârful în creștere al unui axon. Prin urmare, neuronii trebuie să identifice ARN-uri particulare dintre mii de candidați și să le transporte către locațiile subcelulare corecte.
Astfel, producerea unui pachet nu finalizează livrarea – pachetul trebuie să ajungă și la adresa corectă. Producerea ARN-ului este doar o parte a procesului. ARN-ul trebuie să ajungă la locul potrivit la momentul potrivit. Cu toate acestea, mecanismele prin care neuronii selectează și transportă ARN-uri pe distanțe lungi au rămas parțial neînțelese.
Echipa de cercetare a descoperit că m6A, o mică modificare chimică adăugată ARN-ului, joacă un rol important în acest proces. m6A este o modificare a adenozinei, unul dintre blocurile de construcție ale ARN-ului, și este cunoscută pentru influențarea mai multor aspecte ale metabolismului ARN-ului, inclusiv stabilitatea și traducerea. Studiul nou arată că m6A poate funcționa și ca un „tag molecular de livrare” care promovează transportul unor ARN-uri specifice către regiunile distale ale neuronilor.
Cercetătorii au examinat mai întâi șoareci în care Mettl14, un component al complexului enzimatic care instalează m6A pe ARN, a fost eliminat din neuronii în dezvoltare. În absența modificării normale m6A, neuronii au prezentat proiecții axonale și dezvoltare a neuritelor afectate. Aceste descoperiri au confirmat că m6A joacă un rol important în dezvoltarea timpurie a neuronilor.
Apoi, echipa a folosit o tehnică de înaltă rezoluție cunoscută sub numele de m6A-SAC-seq pentru a cartografia locațiile precise ale modificărilor m6A în ARN-ul din creierul șoarecilor în dezvoltare la rezoluție de nucleotide unice. Harta rezultată a relevat că ARN-urile asociate cu dezvoltarea axonilor și organizarea sinapselor erau printre cele marcate de m6A.
Cercetătorii au identificat de asemenea cum acest „tag de livrare” este recunoscut și conectat la mecanismele de transport celular. Au descoperit că YTHDF2, o proteină care recunoaște ARN-ul modificat m6A, lucrează împreună cu proteina legată de ARN FMRP și proteina motor KIF5C pentru a facilita transportul ARN-ului de-a lungul proceselor neuronale.
În analogia livrării, m6A servește ca tag atașat ARN-ului, YTHDF2 citește tag-ul, iar FMRP și KIF5C ajută la conectarea ARN-ului la mecanismele celulare care îl transportă către destinație. YTHDF2 a fost studiat anterior în principal pentru rolul său în promovarea degradării ARN-ului care nu mai este necesar. Acest studiu dezvăluie o funcție suplimentară: în neuronii în dezvoltare, YTHDF2 ajută de asemenea la transportul unor ARN-uri specifice către locații distale, în loc să le direcționeze doar către degradare.
Descoperirile oferă o nouă perspectivă asupra studiului tulburărilor cerebrale. Cercetările s-au concentrat tradițional pe dacă ARN-ul este produs și menținut corect. Noile rezultate sugerează că cercetătorii ar trebui să ia în considerare și dacă ARN-ul produs în mod normal este livrat la locația corectă în cadrul unui neuron.
Cu alte cuvinte, disfuncția neurologică poate apărea nu doar din defecte ale ARN-ului în sine, ci și din probleme cu etichetele moleculare sau cu mecanismele de transport care determină unde călătorește ARN-ul. Studiile viitoare ar putea investiga dacă astfel de erori de livrare a ARN-ului apar în tulburările neurodezvoltării sau neurodegenerării și dacă acestea contribuie la disfuncția neuronală sau la debutul bolii. Dacă astfel de legături sunt stabilite, descoperirile ar putea sprijini în cele din urmă dezvoltarea unor abordări terapeutice care reglează transportul ARN-ului și restabilesc livrarea unor ARN-uri specifice către locațiile lor dorite.
Harta de înaltă rezoluție a m6A din sistemul nervos în dezvoltare generată în acest studiu ar putea servi, de asemenea, ca o resursă valoroasă pentru examinarea modului în care modificarea ARN-ului și transportul intracelular se schimbă pe parcursul îmbătrânirii creierului și al bolilor neurodegenerative.
„Studiul nostru arată că o mică modificare chimică a ARN-ului face mai mult decât să regleze stabilitatea ARN-ului – joacă, de asemenea, un rol important în livrarea unor ARN-uri specifice către locurile unde sunt necesare în neuroni.”
