Celulele imune îmbătrânite contribuie la declinul memoriei prin eliberarea unei proteine asociate cu îmbătrânirea creierului
Un studiu pe șoareci dezvăluie modul în care celulele imune îmbătrânite pot afecta memoria dincolo de creier, arătând că blocarea activității celulelor T CD8+ sau a factorului secretat, granzyme K, a ajutat la restabilirea performanței cognitive la animale în vârstă.
Recent, un studiu realizat pe șoareci și publicat în revista Immunity sugerează că celulele T CD8+ circulante, îmbătrânite, și factorii lor secretați pot determina declinul cognitiv dependent de hipocamp.
Îmbătrânirea este legată de declinul cognitiv, iar identificarea factorilor moleculare și celulare periferici care stau la baza acestuia este esențială pentru restabilirea cognitivă. Studiile sugerează un rol emergent al schimbărilor imune periferice legate de vârstă în disfuncția cerebrală. Analizele transcripționale arată că modificările celulelor T CD8+ sunt un semn distinctiv al îmbătrânirii imune. Totuși, rolul celulelor T CD8+ îmbătrânite, non-infiltrante, în declinul cognitiv rămâne slab definit.
În prezentul studiu, cercetătorii au investigat efectele celulelor T CD8+ circulante, îmbătrânite, asupra hipocampului. În primul rând, șoarecii cu vârste de 4 luni (tineri) și 20 de luni (vârstnici) au fost împerecheați în perechi parabiotice heterocronice (tânăr-vârstnic) și izocronice (vârstnic-vârstnic și tânăr-tânăr). Celulele T CD8+ și CD4+ efectoare au crescut, în timp ce celulele T CD8+ și CD4+ naive au scăzut în parabionții izocronici vârstnici, comparativ cu omologii lor tineri.
Mai mult, celulele T CD8+ efectoare de memorie legate de vârstă au apărut în parabionții izocronici vârstnici. Celulele T CD8+ și-au păstrat proprietățile intrinseci legate de vârstă, care au fost în mare parte refractare la vârsta mediului sistemic. Ulterior, pentru a explora potențialul pro-îmbătrânire al celulelor T CD8+ periferice îmbătrânite asupra hipocampului tânăr, echipa a efectuat transferuri adoptive de celule T CD8+ tinere sau îmbătrânite în șoareci tineri. A existat o infiltrare minimă a celulelor T CD8+ în hipocampul tânăr.
O analiză bulk RNA-sequencing a identificat 2.080 de gene exprimate diferențial în hipocampul animalelor expuse la celule T CD8+ îmbătrânite, în comparație cu controalele. Analiza ontologiei genelor a dezvăluit procese biologice legate de plasticitatea sinaptică. În plus, reacția în lanț a polimerazei cuantitative (qPCR) a arătat o exprimare redusă a genelor implicate în plasticitatea sinaptică în hipocamp, inclusiv Homer1, calciu/calmodulin-dependent protein kinase 2 (CamkII) și Synapsin1.
Testele de labirint cu apă radială (RAWM) și de recunoaștere a obiectelor noi (NOR) au fost utilizate pentru a evalua învățarea și memoria dependente de hipocamp. Șoarecii tineri expuși la celule T CD8+ îmbătrânite au prezentat deficiențe în învățare și memorie. Pentru a înțelege modul în care celulele T CD8+ îmbătrânite exercită efecte pro-îmbătrânire, aceste celule au fost pre-tratate cu toxinul de pertussis (PTx), care inhibă semnalizarea mediată de receptorii cu proteine G cuplați Gαi/o, pe care se bazează multe funcții ale celulelor T CD8+.
Ulterior, celulele T CD8+ tinere tratate cu vehicul și celulele T CD8+ îmbătrânite tratate cu vehicul sau PTx au fost transferate în șoareci tineri. Tratamentul cu PTx a crescut frecvența celulelor T CD8+ în circulație, dar a scăzut frecvența acestora în ganglionii limfatici. Modificări transcripționale proeminente au fost observate în hipocampul animalelor tinere expuse la celule T CD8+ îmbătrânite tratate cu vehicul, care au fost în mare parte restabilite în grupul PTx.
De asemenea, cercetătorii au efectuat activarea in vitro a celulelor T CD8+ îmbătrânite și tinere înainte de transferul adoptiv în șoareci tineri. Expunerea la celule T CD8+ îmbătrânite activate a crescut erorile în testul RAWM, comparativ cu expunerea la celule T CD8+ activate tinere, indiferent de tratamentul PTx. Totuși, nu au fost observate modificări comportamentale în șoarecii tineri expuși la celule T CD8+ tinere sau la celule T CD8+ tinere tratate cu PTx, sugerând că activarea celulelor T CD8+ contribuie la declinul cognitiv.
Mai mult, inhibarea activării celulelor T CD8+ îmbătrânite ex vivo cu tratamentul tofacitinib înainte de transfer a ameliorat deficitul cognitiv în șoarecii tineri. În contrast, blocarea interacțiunii puternice a celulelor T cu bariera tisulară și a intrării în țesut cu anti-VLA-4 nu a produs aceeași recuperare, sugerând în continuare că activarea și eliberarea citokinelor, mai degrabă decât infiltrarea parenchimală, contribuie la efectele pro-îmbătrânire. Experimente suplimentare au arătat că profilurile transcripționale hipocampice și funcția cognitivă au fost restabilite prin țintirea celulelor T CD8+ periferice îmbătrânite. Factorii sistemici circulanți eliberați de celulele T CD8+ îmbătrânite activate pot promova declinul cognitiv, având în vedere efectele lor pro-îmbătrânire.
Echipa s-a concentrat pe granzyme K (GZMK), un factor circulant derivat din celulele T CD8+ asociat cu vârsta, legat de celulele T CD8+ efectoare asociate cu vârsta, și a confirmat că aceste celule au prezentat exclusiv o expresie mai mare de GZMK în parabionții izocronici vârstnici. Șoarecii tineri expuși la celule T CD8+ tinere exprimate GZMK au arătat deficiențe cognitive în testul RAWM. Niveluri mai mari de GZMK plasmatic au fost detectate la șoarecii vârstnici și la animalele tinere expuse la celule T CD8+ îmbătrânite, dar nu și cu tratamentul PTx.
Creșterea GZMK circulant în șoarecii tineri a dus la mai multe erori în testul RAWM, comparativ cu controalele tinere. Este important de menționat că deficiențele cognitive generate de GZMK circulant derivat din celulele T CD8+ îmbătrânite au fost probabil parțial mediate prin interacțiuni cu celulele de barieră cerebrală, deși populațiile precise de celule de barieră și mecanismele downstream nu au fost complet rezolvate. În plus, țintirea GZMK circulant cu un inhibitor în șoarecii vârstnici a redus erorile în timpul testului RAWM, comparativ cu controalele vârstnice tratate cu vehicul.
<p
