Cercetătorii de la Harvard dezvoltă capcane evolutive pentru a stopa mutațiile virale
Când un virus suferă mutații, lumea de obicei află pe calea cea grea.
Varianta virusului gripal și SARS-CoV-2 pot eluda vaccinurile și medicamentele pe bază de anticorpi înainte ca oamenii de știință să înțeleagă complet ce s-a schimbat.
Un nou studiu realizat de Departamentul de Chimie și Biologie Chimică (CCB) sugerează că această abordare dificilă nu este inevitabilă.
Într-o lucrare publicată recent în Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), o echipă condusă de Eugene Shakhnovich și Vaibhav Mohanty descrie o metodă de a modela peisajul evolutiv pe care virușii îl experimentează, îndepărtându-i de variantele periculoase și orientându-i spre capcane evolutive.
Ei numesc această metodă proiectarea peisajului de fitness (FLD).
„Este practic inversul modului în care oamenii obișnuiesc să gândească despre evoluție”, a afirmat Mohanty.
Biologii au folosit de mult timp o metaforă a peisajului de fitness: fiecare secvență virală este un punct pe teren și „înălțimea” sa reflectă cât de bine se reproduc și se răspândesc. Evoluția este ca o populație de viruși care urcă spre un fitness mai mare.
Majoritatea cercetărilor consideră acest peisaj ca fiind fix și analizează dacă o mutație dată va crește sau va scădea fitness-ul unui virus. Mohanty și Shakhnovich au inversat întrebarea: putem să modelăm noi înșine peisajul alegând combinații de anticorpi care fac ca majoritatea căilor de evadare să devină neviabile?
„De obicei, oamenii de știință întreabă: ‘Dacă această mutație se întâmplă, cum va afecta replicarea virală?’ Noi întrebăm: ‘Putem să suprimăm direct mutațiile de care ne îngrijorăm și să închidem acele căi înainte să apară?’”
Această ambiție reflectă frustrările recente. Organizația Mondială a Sănătății actualizează vaccinurile antigripale de două ori pe an, dar totuși apar tulpini surpriză. SARS-CoV-2 a generat un flux constant de subvariante care afectează protecția oferită de vaccinuri.
„Virușii sunt în continuă mutație pentru a evita sistemele noastre imunitare”, a spus Mohanty. „Vaccinurile și anticorpii noștri ajung să joace o partidă de-a șoarecele și pisica.”
Echipa a construit un model biofizic care pornește de la detalii moleculare și ajunge la un număr pentru fitness-ul viral. Acesta descrie cum proteina de suprafață a unui virus se leagă de receptorii celulari umani și de anticorpi, iar cum mutațiile schimbă aceste legături. Ecuațiile standard de reacție traduc apoi forțele de legare în probabilități de infecție și rate de creștere.
„Peisajul de fitness este doar o mapare de la secvență la cât de bine se răspândește virusul”, a explicat Shakhnovich. „Ce facem noi este să proiectăm acea mapare prin intermediul anticorpilor.”
Pentru a testa acuratețea modelului, echipa s-a îndreptat mai întâi spre norovirusul murin, un patogen de laborator comun, care a fost anterior evoluat în flacoane cu și fără un anticorp neutralizant. Folosind modele structurale, au estimat cum fiecare mutație a afectat energiile de legare, au introdus acele valori în ecuațiile de fitness și au comparat rezultatele cu efectivele reale ale tulpinilor virale. Predicțiile modelului s-au potrivit îndeaproape cu experimentele.
Apoi, au aplicat același cadru pentru SARS-CoV-2, combinând măsurători ale modului în care variantele spike se leagă de receptorul uman ACE2 și de anticorpi cu estimările epidemiologice ale succesului fiecărei variante.
„Este fundamental la scară multiplă”, a spus Shakhnovich. „Începem de la proteine, anticorpi, receptori și apoi ne uităm la consecințe la nivelul pandemiilor.”
Această combinație este un semn distinctiv al laboratorului său.
„Fuzionăm biofizica și evoluția”, a afirmat Shakhnovich. „Nu sunt multe laboratoare care fac atât biofizică moleculară, cât și evoluție la nivelul populației într-un singur loc.”
După calibrul modelului, grupul a abordat esența FLD: problema inversă. În loc să întrebe cum va evolua un dat peisaj, au început prin a specifica un peisaj dorit – cum ar fi unul în care o întreagă rețea de variante SARS-CoV-2 înrudiți are fitness-ul suprimat – și apoi au căutat ansambluri de anticorpi care să producă acest lucru.
În simulări, anumite cocktailuri de anticorpi ar putea prinde evoluția virală, transformând căile care ar duce în mod normal la variante de „evadare” mai adaptate în trasee care se termină în văi de fitness scăzut. În acest aspect, FLD funcționează precum un bot de șah, calculând mai multe mutări înainte de evoluția virală și găsind cei mai buni anticorpi pentru a suprima câștigurile de fitness înainte ca mutațiile să apară.
„În loc să reacționăm la orice mutație apare, încercăm să închidem proactiv virusul astfel încât căile ușoare de evadare să devină dăunătoare pentru el”, a spus Mohanty.
Pe lângă bolile infecțioase, autorii văd utilizări mai largi pentru acest cadru. În imunoterapia oncologică, tratamente precum terapia CAR-T echipează celulele imune cu receptori asemănători anticorpilor pentru a viza tumori care evoluează ele însele.
„Credem că FLD ar putea ajuta la proiectarea mai bună a acestor apărări imune, astfel încât cancerele să aibă mai puține căi de evadare”, a afirmat Mohanty.
În biotehnologia industrială, oamenii de știință pot folosi un proces numit evoluție direcționată pentru a îmbunătăți enzimele și alte proteine pentru medicamente și producție. Ei fac mici modificări la o proteină, selectează versiunile care funcționează cel mai bine și repetă procesul pe parcursul mai multor runde.
Cu toate acestea, această abordare de încercare și eroare poate fi blocată. Oamenii de știință pot găsi o proteină care este mai bună decât versiunea inițială, dar încă departe de cea mai bună variantă posibilă.
Cercetătorii cred că proiectarea peisajului de fitness ar putea ajuta la ghidarea evoluției în jurul acestor capcane și spre proteine cu proprietăți mai utile. Echipa utilizează, de asemenea, inteligența artificială – inclusiv modele de limbaj pentru proteine și instrumente generative – pentru a prezice cum se vor lega anticorpii de proteinele virale și pentru a explora multe alte posibile proiecte de anticorpi.
„Ideea unui peisaj de fitness există de mult timp”, a spus Shakhnovich. „Ce este nou este că putem începe să modelăm manual acel peisaj pentru a lupta împotriva bolilor.”
Dacă această viziune se va dovedi experimental,
