Cercetătorii identifică modul în care tumorile prostatice afectează microambientul imunitar
Cercetătorii de la Universitatea Texas MD Anderson Cancer Center au descoperit o cale necunoscută anterior prin care tumorile prostatice suprimă sistemul imunitar, remodelând microambientul tumoral pentru a rezista tratamentelor.
O abordare combinată de terapie țintită a îmbunătățit reacțiile antitumorale și a prelungit supraviețuirea în modele preclinice de cancer de prostată rezistent la castrare.
Studiul, publicat în Cancer Discovery, a fost condus de Di Zhao, Ph.D., și Nicholas Navin, Ph.D. Rezultatele sugerează că tumorile folosesc această cale ca o apărare fizică de rezervă, ceea ce ar putea explica de ce terapiile care vizează checkpoint-ul imunitar B7-H3 ar putea avea o eficacitate limitată atunci când sunt utilizate singure.
„Studiul nostru arată că checkpoint-ul imunitar B7-H3 nu doar că oprește sistemul imunitar, ci și remodelază celulele din jurul unei tumori pentru a ajuta cancerul să crească și să reziste tratamentului. Prin descoperirea modului în care funcționează acest proces, am identificat o strategie promițătoare care combină terapia țintită B7-H3 cu inhibiția MEK”, a declarat Zhao. Aceste descoperiri ar putea contribui la ghidarea unor tratamente mai eficiente și personalizate pentru pacienții ale căror tumori sunt puțin probabile să răspundă doar la terapia B7-H3.
Cancerul de prostată avansat, în special cel rezistent la castrare, devine adesea rezistent la terapiile hormonale standard și a arătat o reacție limitată la multe imunoterapii. Cercetătorii cred că problema ar putea fi legată de microambientul tumoral înconjurător, care include celule supresoare derivate din mieloid (MDSC) ce pot îngreuna sistemul imunitar în recunoașterea și distrugerea tumorilor. Fibroblastele asociate cancerului contribuie, de asemenea, la acest microambient prin crearea unei bariere dense de țesut care poate bloca infiltrația celulelor imune și limita capacitatea medicamentelor de a pătrunde în tumori.
În cadrul studiului, cercetătorii au descoperit că B7-H3, o proteină checkpoint imunitar exprimată în mod abundent în multe tipuri de cancer, interacționează direct cu un subset de celule imune cunoscute sub numele de MDSC monocitice. Aceasta activează o cale de semnalizare care determină celulele să ajungă într-o stare senescentă, asemănătoare celei îmbătrânite. Aceste celule senescente eliberează molecule inflamatorii care transformă mediul înconjurător și produc semnale ce atrag celule imune suplimentare supresoare.
Blocarea B7-H3 a redus numărul de MDSC supresoare și a încetinit progresia tumorii, însă MDSC au început să producă niveluri mai mari ale unei proteine care determină fibroblastele să întărească bariera structurală a tumorii.
Combinarea terapiei țintite B7-H3 cu trametinib, un inhibitor MEK aprobat de FDA care vizează aceeași cale de semnalizare, a suprimat cu succes creșterea tumorii și a prelungit supraviețuirea mai eficient decât oricare dintre tratamentele utilizate singure. Analiza ulterioară a arătat că această combinație a redus MDSC supresoare, a limitat remodelarea țesutului legată de fibroblaste și a crescut infiltrația celulelor T în tumori.
Deși aceste rezultate sunt preclinice și necesită examinări și validări suplimentare înainte de a fi aplicate în clinică, ele oferă dovezi solide că această abordare combinată ar putea ghida dezvoltarea viitoarelor studii clinice pentru pacienții cu cancer de prostată avansat.
Cercetătorii intenționează să continue studiul acestei căi de semnalizare și a rolului său în reglementarea interacțiunilor dintre celulele imune și cele stromale pentru a înțelege cum funcționează aceste căi, având în vedere abundența B7-H3 în diverse tipuri de cancer.
