Cercetătorii identifică o cale moleculară ce reglează reciclarea deșeurilor celulare
Cercetătorii au identificat o cale moleculară care controlează activitatea TFEB, un factor de transcripție esențial pentru reciclarea celulelor, deschizând noi direcții pentru terapii în bolile genetice rare, cancer și alte afecțiuni legate de disfuncția lizozomală.
De ani de zile, TFEB a fost considerat o țintă terapeutică promitătoare pentru restabilirea capacității celulelor de a elimina și recicla deșeurile. Totuși, transformarea acestei promisiuni în tratamente s-a dovedit dificilă, deoarece TFEB este greu de țintit cu medicamente. Un studiu publicat în revista Nature de către cercetătorii de la Institutul Telethon de Genetică și Medicină (TIGEM) a identificat o cale moleculară care reglează activitatea TFEB, descoperind noi ținte farmacologice care ar putea deschide calea pentru terapii în diverse afecțiuni.
Lizozomii funcționează ca centre de reciclare ale celulelor. Când aceștia nu mai funcționează corect, deșeurile se acumulează în interiorul celulelor, contribuind la o serie de tulburări, inclusiv boli de stocare lizozomală, afecțiuni neurodegenerative și anumite tipuri de cancer.
În ultimii cincisprezece ani, TFEB a devenit un regulator principal al genelor care mențin acest sistem de reciclare. Activarea TFEB îmbunătățește capacitatea celulelor de a elimina materialele deteriorate și de a se adapta la stres, iar cercetătorii l-au considerat o țintă terapeutică atractivă. Totuși, un obstacol major a fost dificultatea de a dezvolta medicamente care să țintească factori de transcripție precum TFEB.
Studiul coordonat de Gennaro Napolitano la TIGEM sugerează o posibilă soluție pentru această problemă. În loc să țintească direct TFEB, cercetătorii au identificat mecanismele moleculare care îl activează, descoperind noi ținte care pot fi manipulate farmacologic. Lucrările au implicat colaboratori de la Universitatea din Fribourg (Elveția), UC Berkeley (SUA), Universitatea din Roma „Tor Vergata” (Italia) și Centrul German de Cercetare în Cancer (DKFZ, Germania). Studiul a fost sprijinit în principal de Fondazione Telethon și Fondazione AIRC.
Studiul extinde cunoștințele despre TFEB, o descoperire care a avut un impact semnificativ în biologia lizozomală, cu aproape 3.000 de publicații științifice axate pe TFEB, dintre care mai mult de 90% au fost publicate în ultima decadă. TFEB a devenit o țintă prioritară în diverse modele experimentale de boli, inclusiv în boli de stocare lizozomală, boala Parkinson, obezitate și cancer.
În ciuda interesului crescut, nu există încă terapii concepute special pentru a activa TFEB care să fi ajuns în clinică, ceea ce face ca căutarea unor noi modalități de controlare a activității sale un obiectiv major. Rămânea neclar modul în care celulele detectează perturbările lizozomale și cum activează TFEB în consecință.
Napolitano și colegii săi au descoperit că stresul lizozomal activează două enzime, TBK1 și ULK1. Odată activate, aceste enzime modifică o proteină numită FNIP1, declanșând o serie de evenimente care permit TFEB să se deplaseze în nucleu și să activeze genele implicate în reciclarea celulară și funcția lizozomală. Procesul începe de la pompa protonică lizozomală v-ATPase și implică proteina adaptor TAX1BP1.
Cercetătorii au explorat și rolul acestei căi în limfomul folicular, un cancer de sânge în care mutațiile care afectează componenta v-ATPase ATP6V1B2 sunt relativ comune. Aceștia au arătat că aceste mutații conduc la activarea persistentă a TFEB, ajutând celulele tumorale să supraviețuiească și să crească în medii sărace în nutrienți.
Totuși, implicațiile descoperirii depășesc cu mult cancerul. Creșterea activității TFEB a fost considerată o strategie promițătoare pentru tratarea unei game de boli genetice rare cauzate de disfuncția lizozomală, precum și a altor afecțiuni caracterizate prin acumularea de material toxic în interiorul celulelor. Până acum, însă, cercetătorii nu aveau modalități practice de a modula această cale.
„În loc să țintim direct TFEB, studiul nostru identifică regulatori moleculare care controlează activarea sa. Aceasta oferă noi puncte de intrare pentru dezvoltarea de strategii terapeutice menite să valorifice activitatea TFEB în boli”, afirmă Alessandra Esposito.
„Identificarea căii TBK1/ULK1 extinde oportunitățile terapeutice pentru modularea TFEB”, adaugă Gennaro Napolitano. „Deoarece acest mecanism acționează în amonte de TFEB, ar putea oferi noi oportunități nu doar în cancerele dependente de TFEB, ci și într-un spectru mai larg de boli în care îmbunătățirea funcției lizozomale ar putea fi benefică.”
Prin descoperirea unor ținte farmacologice aflate în amonte de TFEB, studiul aduce cercetătorii mai aproape de traducerea descoperirilor din biologia lizozomală în noi terapii pentru boli genetice rare și alte afecțiuni.
