Cercetarea identifică β-sinucleina ca biomarker de sânge pentru Alzheimer în sindromul Down
Cu câteva decenii înainte ca primele simptome ale bolii Alzheimer să apară, unele schimbări asociate cu această afecțiune pot începe să-și lase amprenta în sânge.
O cercetare realizată de Institutul de Cercetare Sant Pau (IR Sant Pau) a evidențiat că, în cazul persoanelor cu sindrom Down, nivelurile de β-sinucleină, o proteină legată de funcția sinapselor, încep să crească din cea de-a treia decadă de viață, cu mult înainte de apariția simptomelor și mai devreme decât alți biomarkeri de sânge pentru boala Alzheimer.
Rezultatele, publicate în jurnalul Alzheimer’s & Dementia, sunt rezultatul unei colaborări între Spitalul Sant Pau din Barcelona, Universitatea Martin Luther din Germania și Centrul German pentru Bolile Neurodegenerative. Acestea plasează β-sinucleina ca un marker promițător pentru cele mai timpurii schimbări sinaptice asociate cu boala. Conform estimărilor bazate pe vârstele participanților, nivelurile de β-sinucleină încep să difere de cele observate la persoanele fără sindrom Down cu aproximativ 21 de ani înainte de vârsta medie la care se diagnostichează boala Alzheimer prodromal în cohorta studiată.
Una dintre provocările majore în cercetarea bolii Alzheimer este înțelegerea a ceea ce se întâmplă în creier cu mulți ani înainte ca primele simptome să apară. O mai bună înțelegere a acestor prime schimbări este esențială pentru a identifica momentul în care sinapsele încep să eșueze și pentru a deschide calea studiului intervențiilor în stadii tot mai timpurii ale bolii.
Persoanele cu sindrom Down au un risc excepțional de mare de a dezvolta boala Alzheimer pe măsură ce îmbătrânesc. Vârsta medie la care se diagnostichează boala Alzheimer prodromal, perioada timpurie în care apar primele semne sau simptome generale înainte ca boala să fie complet dezvoltată, este de aproximativ 50 de ani, în timp ce vârsta medie la care se diagnostichează demența este de aproximativ 54 de ani. În același timp, prevalența bolii Alzheimer simptomatice ajunge între 90% și 100% până în a șaptea decadă de viață. Această relație strânsă permite studierea cu o precizie deosebită a secvenței schimbărilor biologice care au loc în decadelor înainte ca simptomele să apară.
β-sinucleina este o proteină localizată în principal la terminalele presinaptice, structuri din care neuronii comunică între ei. Prin urmare, nivelurile sale pot oferi informații despre disfuncția și degenerarea sinapselor, procese considerate printre primele evenimente în boala Alzheimer. Spre deosebire de alte procese ale bolii, cum ar fi patologia amiloidică și tau, neurodegenerarea sau activarea glială, există încă puțini biomarkeri sanguini capabili să detecteze aceste schimbări sinaptice timpurii.
„Studiile anterioare au arătat deja că β-sinucleina crește devreme în boala Alzheimer și de asemenea în persoanele cu sindrom Down, dar încă trebuia să înțelegem cum se comportă în comparație cu alți biomarkeri de sânge și în diferitele stadii ale bolii. Aceasta este ceea ce ne-am propus să examinăm în acest studiu”, explică Alba Cervantes.
În acest scop, cercetătorii au analizat participanții din Inițiativa de Neuroimagistică Alzheimer Down Barcelona (DABNI) și Inițiativa Sant Pau privind Neurodegenerarea (SPIN). În total, au studiat 131 de persoane, dintre care 88 erau adulți cu sindrom Down și 43 erau indivizi sănătoși cognitiv fără sindrom Down. Participanții cu sindrom Down se aflau în diferite etape ale continuității bolii Alzheimer: 35 erau încă asimptomatici, 18 aveau boala Alzheimer prodromală, iar 35 aveau demență Alzheimer.
Rezultatele au indicat că nivelurile de β-sinucleină erau deja de 1,83 ori mai mari în rândul persoanelor asimptomatice cu sindrom Down comparativ cu controalele. Această diferență a crescut pe măsură ce boala a avansat, atingând niveluri de 2,82 ori mai mari în stadiul prodromal și 3,67 ori mai mari în cazul persoanelor cu demență.
Una dintre principalele contribuții ale studiului este comparația directă a β-sinucleinei cu alți biomarkeri sanguini care reflectă diferite procese legate de boala Alzheimer. Cercetătorii au analizat de asemenea pTau217, asociat cu patologia tau; NfL, un indicator al leziunilor axonale; și GFAP, asociat cu răspunsul astroglial. În timp ce concentrațiile de β-sinucleină au început să difere între persoanele cu și fără sindrom Down din cea de-a treia decadă de viață, curbele pentru pTau217, NfL și GFAP nu au început să devieze clar decât în a patra decadă sau la începutul celei de-a cincea decăzi.
Conform estimărilor studiului, schimbările în β-sinucleină apar cu mai mult de șapte ani înainte de schimbările detectabile în acești alți biomarkeri sanguini. Totuși, toate acestea prezintă o creștere mai abruptă în jurul vârstei de 40 de ani, cu aproximativ un deceniu înainte de vârsta medie la care apar simptomele în cohorta studiată.
„Ce este deosebit de interesant este că acești biomarkeri nu ne transmit același lucru. pTau217, NfL și GFAP reflectă procese diferite ale bolii, în timp ce β-sinucleina oferă informații despre sinapse. Capacitatea de a plasa aceste schimbări pe o linie temporală ne ajută să înțelegem mai bine cum se desfășoară și interacționează diferitele modificări asociate cu boala Alzheimer”, explică Alba Cervantes.
De asemenea, într-o analiză specifică a participanților cu sindrom Down care erau încă asimptomatici și nu prezentau anomalii detectabile în raportul beta-amiloidului din lichidul cefalorahidian, β-sinucleina era deja semnificativ crescută comparativ cu controalele. Împreună cu NfL, a fost singurul biomarker sanguin analizat care a arătat schimbări în această etapă foarte timpurie.
Autorii avertizează, totuși, că studiul nu poate determina deocamdată în ce măsură această creștere timpurie reflectă în mod specific procesele legate de Alzheimer sau dacă poate reflecta și caracteristici neurobiologice asociate cu trisomia 21. Cu toate acestea, asocierile observate cu alți biomarkeri, cognitivi și neuroimagistici, susțin ipoteza că disfuncția sinaptică legată de Alzheimer contribuie la aceste schimbări timpurii.
Studiul oferă de asemenea dovezi că creșterea β-sinucleinei nu este doar o diferență detectată într-un test de sânge, ci este asociată cu alte schimbări legate de boală.
Un nivel mai ridicat al acestei proteine a fost asociat cu o performanță cognitivă mai slabă și cu deficite în memoria episodică, evaluate prin teste adaptate special pentru persoanele cu sindrom Down. Asociația a fost observată atât într-o măsură globală a cogniției, cât și în teste de reamintire imediată și întârziată.
„Faptul că β-sinucleina este de asemenea asociată cu memoria și cu schimbările pe care le putem observa direct în creier întărește ideea că aceasta nu este pur și simplu o diferență în testul de sânge, ci mai degrabă un semnal
