Studiul subliniază rolul protector al microgliei în boala Parkinson
Cercetătorii de la Universitatea Oxford au descoperit un rol protector anterior nerecunoscut al microgliei, celulele imune rezidente ale creierului, în boala Parkinson.
Studiul, finanțat de Medical Research Council (MRC) și de National Institute for Health and Care Research (NIHR) Biomedical Research Centre: Oxford, arată că o populație distinctă de microglie umană poate elimina selectiv aglomerările dăunătoare ale proteinei alpha-synuclein, care cauzează Parkinson, din neuronii care produc dopamină.
Boala Parkinson afectează peste 10 milioane de oameni la nivel mondial. Această afecțiune se caracterizează prin pierderea progresivă a neuronilor care produc dopamină și prin acumularea de aglomerări anormale ale proteinei alpha-synuclein în celulele nervoase. Identificarea unor metode noi de prevenire sau eliminare a acestor aglomerări ar putea permite dezvoltarea unor tratamente noi care să încetinească sau să oprească progresia bolii Parkinson.
Microglia sunt celulele imune ale creierului, acționând ca prima linie de apărare și contribuind la menținerea sănătății cerebrale. Ele răspund la daune, curăță deșeurile celulare și ajută la formarea conexiunilor între celulele nervoase, dar, atunci când sunt activate în mod persistent, pot contribui la inflamație și la deteriorarea neuronilor.
Cercetătorii au dezvoltat modele de celule stem umane (derivate din celule stem pluripotente induse – iPSCs) care permit studierea neuronilor care produc dopamină și a microgliei împreună. Echipa a analizat modul în care microglia au răspuns atunci când aglomerările alpha-synuclein s-au format în interiorul neuronilor, fie ca urmare a unei doze genetice crescute de alpha-synuclein, fie după expunerea la fibrilele alpha-synuclein care acționează ca un „șablon”, încurajând proteina neuronală endogenă să se plieze greșit în același mod.
Cercetătorii au descoperit că microglia au fost capabile să reducă aglomerările dăunătoare de alpha-synuclein asociate cu boala Parkinson prin eliminarea selectivă a unor porțiuni mici din neuron printr-un proces cunoscut sub numele de trogocitoză, în care celulele „mănâncă” material de la o altă celulă.
Aceasta dezvăluie un nou mecanism prin care microglia pot elimina materialele dăunătoare, păstrând în același timp structura și funcția generală a neuronului.
„Ceea ce este remarcabil este precizia acestui răspuns. Microglia nu au înghițit pur și simplu neuronii deteriorați, ci au eliminat părți ale neuronului care conțineau alpha-synuclein agregat, sugerând că, în anumite etape ale bolii, microglia ajută neuronii să se debaraseze de materialele potențial dăunătoare,” a declarat Dr. Hung-Ju Chueh, primul autor al studiului.
Acest răspuns a fost reglat fin atât de semnale de tip senzorial (P2RY12), cât și de semnale inhibitory (CD22) între cele două tipuri de celule, precum și de o „frână auto-reglată” asupra microgliei mediate de citocina IL-10, care le oprește să dăuneze țesutului sănătos.
Utilizând secvențierea RNA la nivel de celulă unică, o tehnică care le-a permis să examineze profilurile genice ale celulelor individuale, cercetătorii au identificat o subpopulație de microglie activate asociate cu acest răspuns benefic de curățare.
Profesorul George Tofaris a afirmat: „Descoperirile noastre subliniază că răspunsul imun în boala Parkinson este mai nuanțat decât a fi pur și simplu benefic sau dăunător.”
„Am identificat o populație de microglie umană care poate elimina activ alpha-synuclein patologic din neuroni. Înțelegerea modului de a îmbunătăți și monitoriza astfel de funcții microgliale benefice, fără a declanșa inflamații dăunătoare, ar putea deschide noi căi pentru dezvoltarea unor tratamente care modifică boala.”
Profesorul Tofaris adaugă că „am constatat, de asemenea, că glicoproteina non-metastatică a melanomului B (GPNMB) pare să fie o parte importantă a acestui mecanism protector. Variabilitatea genetică la locusul GPNMB a fost anterior asociată cu boala Parkinson prin studii de asociere la nivelul întregului genom, dar rolul funcțional al GPNMB în boală a rămas neclar.”
Cercetătorii au descoperit că GPNMB a fost reglat în sus și a interacționat cu alpha-synuclein patologic în microglie atunci când acestea erau expuse neuronilor care conțin aglomerări. GPNMB a fost, de asemenea, crescut în microglie din substanța neagră, regiunea creierului cel mai afectată în boala Parkinson, în țesuturi de la indivizi cu patologie alpha-synuclein incidentală sau boală Parkinson.
Când cercetătorii au redus selectiv expresia GPNMB în microglie folosind abordări genetice (CRISPRi), celulele au devenit mai puțin eficiente în curățarea aglomerărilor de alpha-synuclein din neuroni, oferind dovezi că GPNMB joacă un rol activ în acest proces protector.
