Terapia genică și ochelarii speciali ajută adulții orbi să detecteze obiecte din nou
Cercetătorii testează dacă celulele nervoase retinale supraviețuitoare, o proteină sensibilă la lumină și ochelarii special concepuți ar putea oferi o nouă modalitate de a procesa informațiile vizuale după pierderea severă a vederii.
Un studiu recent publicat în New England Journal of Medicine a evaluat siguranța și rezultatele preliminare ale funcției vizuale în urma terapiei optogenetice la adulți cu retinită pigmentoasă avansată.
Retinita pigmentoasă reprezintă un grup genetic heterogen de degenerări retiniene moștenite, în principal monogenice, caracterizate prin pierderea progresivă a fotoreceptorilor, ceea ce poate duce la orbire ireversibilă. Peste 100 de variante genetice au fost identificate ca fiind cauzele bolii, care afectează peste 1,5 milioane de oameni la nivel mondial.
Terapia de augmentare genetică pentru mutațiile RPE65 a arătat unele beneficii clinice, însă cele mai multe cazuri de retinită pigmentoasă nu au tratamente aprobate.
Restaurarea vederii prin optogenetică vizează reintroducerea sensibilității la lumină prin livrarea genelor care codifică proteine sensibile la lumină în neuronii retinieni supraviețuitori, oferind o strategie terapeutică independentă de mutații.
O metodă proeminentă implică administrarea intravitreală a unui vector viral asociat cu adenovirus (AAV) care codifică ChrimsonR–tdTomato (GS030-Drug Product) sub promoterul CAG. ChrimsonR este un canal cationic neselectiv activat de lumina ambră (aproximativ 590 nm), în timp ce tdTomato îmbunătățește localizarea pe membrană.
Studii preclinice pe primate au demonstrat țintirea eficientă și activarea luminoasă a celulelor ganglionare perifoveale, atribuită pătrunderii AAV prin membrana limitantă interioară în regiunea foveală.
Expresia ChrimsonR este completată de ochelarii cu stimulare a luminii (GS030-MD) echipați cu o cameră care detectează modificările intensității luminii și proiectează pulsuri de lumină de 595 nm pe retină, minimizând fototoxicitatea și constricția pupilară, susținând în același timp activarea maximă a canalului.
Această abordare permite celulelor nervoase retinale supraviețuitoare să răspundă la pulsuri de lumină provenind de la ochelari, fără a depinde de fotoreceptorii deteriorați. Un raport inițial de dovadă a conceptului pe oameni a descris recuperarea parțială a vederii la un participant cu boală avansată, care a fost inclus și în studiul actual.
Studiul PIONEER, o cercetare de fază 1, multicentrică, deschisă și non-randomizată, a evaluat siguranța și efectele exploratorii asupra funcției vizuale a GS030, compus dintr-un vector optogenetic intravitreal (AAV2.7m8-CAG-ChrimsonR-tdTomato) și ochelari cu stimulare a luminii, la adulți cu retinită pigmentoasă avansată.
Funcția vizuală a fost evaluată folosind teste de prag de stimulare totală (FST) pentru sensibilitatea la lumină; sarcini comportamentale care implicau detectarea obiectelor, localizarea, atingerea și discriminarea orientării barilor; și înregistrări EEG pentru a evalua răspunsurile corticale.
Înainte și după injecție, măsurătorile FST au fost comparate folosind ochelarii; testele comportamentale și EEG au comparat performanța cu și fără ochelari, cu ochiul netratat acoperit.
O scădere de cel puțin 0,6 unități logaritmice, echivalentă cu o sensibilitate la lumină de aproximativ patru ori mai mare, a fost considerată o îmbunătățire FST clinic semnificativă. Această limită a fost bazată pe cercetări anterioare și nu a fost predefinită în protocol. Cercetătorii au calculat câștigurile de acuratețe comportamentală și acuratețea decodificării EEG pentru a cuantifica îmbunătățirile cu dispozitivul.
Zece participanți au fost înrolați în trei grupuri de dozare secvențiale (5.0×10^10, 1.5×10^11 și 5.0×10^11 genomuri vectoriale pe ochi), cu un participant suplimentar în grupul cu cea mai mare dozare. Fiecare a primit o injecție unică în ochiul cu vedere mai slabă.
Toți participanții aveau o deficiență vizuală profundă în acel ochi, definită ca acuitate vizuală corectată la cea mai bună de tipul mișcării mâinii, percepția luminii sau absența percepției luminii. Principalul rezultat a fost siguranța, evaluată prin incidența și severitatea evenimentelor adverse oculare și sistemice, modificările în presiunea intraoculară, imagistica retiniană și răspunsurile imune la vector și proteine.
Studiul a inclus 10 adulți cu orbire legală din cauza retinitei pigmentoase, cu o vârstă medie de 54,8 ani. Participanții au fost împărțiți în grupuri de dozare mică, medie și mare.
Până în noiembrie 2024, patru au completat un control de 5 ani, patru alții au avut un control de 2 până la 4,5 ani, iar doi s-au retras devreme (unul înainte și unul după testarea comportamentală).
Toți participanții au fost supuși evaluărilor de siguranță și testării sensibilității la lumină. Cel puțin opt au completat fiecare test comportamental vizual.
Două persoane nu au finalizat toate testele comportamentale: una s-a retras devreme, iar cealaltă a refuzat, dar a continuat cu verificările de siguranță. Nimeni nu s-a retras din cauza evenimentelor adverse.
Nouă participanți au avut 34 de evenimente adverse oculare, majoritatea ușoare sau moderate, cu un eveniment sever, dar tranzitoriu, implicând occluderea arterei retiniene centrale imediat după injecție, care s-a rezolvat în câteva minute.
Evenimentele adverse sistemice au totalizat 70, inclusiv șase evenimente severe; niciunul nu a fost atribuit vectorului sau injecției, iar trei evenimente ușoare au fost legate de ochelari.
Presiunea intraoculară a fost în general normală, cu creșteri temporare post-injecție la șapte participanți. Inflamația oculară a avut loc la șapte participanți, mai frecvent la doze mai mari, și s-a rezolvat cu tratament standard.
Două persoane au avut progresie a opacității cristaline, dar majoritatea au avut un statut stabil al cristalinului. Structura și grosimea retinei au rămas neschimbate, iar palorul discului optic a fost prezent de la bază, iar imaginile fundului au rămas stabile.
Numai modificări izolate au apărut la autofluorescența fundului, probabil din motive tehnice.
Un participant din grupul cu doză mare a avut un răspuns imunitar celular susținut, iar cinci au avut cel puțin zece ori creșteri ale titrurilor anticorpilor neutralizanți. ADN-ul vectorului a fost nedetectabil în sânge de la trei luni încolo la nouă participanți; unul a avut un eșantion pozitiv la șase luni.
După tratament, sensibilitatea la lumină
