Celulele cancerului pancreatic își modifică constant ADN-ul pentru a evita tratamentul
O nouă analiză a aproape jumătate de milion de celule din zeci de tumori pancreatice, realizată de cercetători de la UC San Diego Moores Cancer Center și New York University (NYU), a relevat modul în care celulele cancerului pancreatic își transformă constant structura genetică în timp, permițându-le să evite tratamentul.
Studiul, publicat în revista Nature Genetics, s-a concentrat pe adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC), un tip de cancer pancreatic greu de tratat, care ucide mai mult de 85% dintre pacienți în termen de cinci ani de la diagnostic.
Cancerul pancreatic este una dintre cele mai agresive malignități umane, având o rată de supraviețuire sumbră și foarte puține resurse disponibile pentru combaterea sa. „Munca noastră arată că, în cadrul unei singure tumori, diferite clone evoluează în paralel, asumând identități diferite și interacționând cu peisajul imun și stromal în moduri distincte. Această heterogenitate este motivul pentru care boala este atât de greu de tratat, deoarece fiecare tumoră este unică”, a declarat Diane Simeone, director al Moores Cancer Center și coautor senior al studiului.
Deși până acum au fost implicate mai mult de șapte gene în PDAC, această nouă analiză a celulelor tumorale individuale oferă perspective noi asupra modului în care subpopulațiile de celule canceroase din pancreas își reconfigurează ADN-ul în cadrul tumorilor, de-a lungul timpului. Studiul a analizat activitatea genetică în 443.451 de celule unice prelevate din 62 de tumori a 59 de pacienți cu PDAC, revelând un set divers de cloni, sau grupuri de celule tumorale cu un makeup genetic similar.
Acești cloni au prezentat diferențe semnificative în comportament, unii evoluând pentru a rezista terapiei, iar alții dobândind abilitatea de a se răspândi rapid. Descoperirile sugerează că reconfigurarea continuă a ADN-ului celulelor canceroase contribuie atât la rezistența la tratament, cât și la metastază. „Studiul nostru oferă cea mai detaliată imagine de până acum a adenocarcinomului ductal pancreatic, arătând cum remodelarea genetică continuă determină evoluția tumorii pe parcursul bolii”, a afirmat Aristotelis Tsirigos, profesor de medicină și patologie la NYU Grossman School of Medicine și co-director al Diviziei de Medicină de Precizie.
Cercetările anterioare care au analizat grupuri mari de celule canceroase pancreatice s-au concentrat pe separarea acestora în două subtipuri – tipul clasic, mai puțin agresiv, și tipul bazal, mai agresiv. Totuși, studiile anterioare nu au explicat cum celulele canceroase trec între aceste subtipuri. Noile descoperiri arată că reconfigurarea genetică în cadrul unei tumori permite celulelor canceroase să treacă între subtipuri.
Studiul a identificat schimbări genetice specifice care apar în timpul evoluției tumorii, inclusiv creșterea activității genei MYC – un binecunoscut factor de risc pentru cancerul pancreatic – în populațiile celulelor tumorale bazale agresive. Experimentele ulterioare au arătat că blocarea activității MYC a revertit celulele la forma clasică, mai puțin agresivă, expunându-le astfel mai multor celule imune, ceea ce le-ar putea face mai vulnerabile la atacul imun.
De asemenea, cercetătorii au descoperit că, în unele clone, gena TIGIT era mai activă, producând proteine care ajută cancerul să evite detectarea imună. În aceleași celule clonale, activitatea genei PD-1 a fost găsită ca fiind suprimată, ceea ce ar putea explica de ce terapiile imunologice care vizează PD-1 sunt rareori eficiente împotriva PDAC. „Heterogenitatea clonală este parte din motivul pentru care cancerul pancreatic este atât de greu de tratat, dar oferă, de asemenea, oportunități pentru descoperirea unor terapii mai precise și eficiente”, a declarat Simeone.
„Moores Cancer Center redefinește ce este posibil în cancerul pancreatic”, a declarat Simeone. „Prin combinarea cercetării fundamentale în laborator cu studii clinice la scară largă și colaborări globale, construim un ecosistem de cercetare care ne va ajuta să găsim cancerul pancreatic mai repede, să-l tratăm mai eficient și să transformăm rezultatele pentru pacienți.”
