Celulele dendritice rare pot susține toleranța imunitară în cancerul metastatic
Această cercetare a fost co-conducă de Steven Blum, MD. Gary Reynolds, MD, PhD, Samuel Klempner, MD și Alexandra-Chloé Villani, PhD, care au supervizat împreună activitatea la Krantz Family Center for Cancer Research din cadrul Mass General Brigham Cancer Institute și Mass General Brigham Center for Immunology & Inflammatory Diseases (CIID). Studiul lor a fost publicat în Science Immunology, sub titlul „Multiomic analysis of malignant ascites defines RORC-expressing dendritic cells at sites of metastasis.”
În această cercetare, autorii au folosit ascitele maligne – fluidul care se acumulează în abdomenul unor pacienți atunci când cancerul metastazează în cavitatea abdominală – pentru a descoperi programele imune asociate cu boala metastatică, inclusiv o populație rară de celule dendritice care exprimă gena RORC, care nu a fost asociată anterior cu cancerul uman.
Atunci când cancerele se răspândesc în cavitățile toracice sau abdominale, fluidul se poate acumula în jurul organelor vitale. În abdomen, acest fluid se numește ascite maligne. Aproximativ unul din zece pacienți cu tumori solide avansate va dezvolta ascite maligne. Ascitele pot provoca disconfort semnificativ și sunt asociate cu răspunsuri slabe la chimioterapie și imunoterapie. Ascitele sunt deosebit de frecvente la pacienții cu cancere gastrice și gastroesofagiene, iar acești pacienți supraviețuiesc, de obicei, doar câteva luni după ce dezvoltă ascite. Există o nevoie considerabilă de a înțelege mai bine de ce acești pacienți răspund prost la tratamentele actuale și de a dezvolta terapii mai eficiente.
În prezent, opțiunea principală pentru tratarea ascitelor este drenarea repetată a litrelor de fluid pentru a ameliora simptomele și apoi aruncarea acestui material. Am observat o oportunitate de a folosi probele de ascite pentru a înțelege biologia cancerului avansat.
Ne-am dat seama că ascitele maligne ne oferă un acces neobișnuit la ecosistemul din jurul cancerului metastatic. În loc să privim acest fluid doar ca pe o complicație a bolii în stadiu avansat, ne-am întrebat dacă ar putea să ne învețe cum interacționează cancerul și sistemul imunitar la pacienți.
Inițial, ne-am concentrat pe ascitele provenite de la pacienți cu cancere gastrice și gastroesofagiene. Apoi, am întrebat dacă populațiile imune pe care le-am descoperit erau, de asemenea, prezente în ascitele provenite din alte tipuri de cancer și în alte site-uri de boală metastatică.
Am colectat probe de ascite și sânge direct de la pacienții cu cancere ale stomacului și esofagului și am dezvoltat o strategie experimentală care ne-a permis să capturăm atât populații abundente, cât și rare de celule imune, precum și celule canceroase.
Am combinat mai multe tehnologii complementare, inclusiv secvențierea ARN-ului la nivel de celulă singulară, care măsoară ce gene sunt active în celulele individuale; măsurarea proteinelor de pe suprafața celulelor; secvențierea receptorilor imuni; și profilarea proteinelor solubile din sânge și ascite. Împreună, setul nostru de date principal a conținut mai mult de 500.000 de celule. Am dezvoltat o metodă de izolare a uneia dintre populațiile rare descoperite din probele pacienților și am studiat aceste celule în tumori primare și ganglioni limfatici.
Descoperirile noastre arată că ascitele maligne nu sunt doar fluid care a pătruns din fluxul sanguin și care transportă câteva celule canceroase. Ascitele reprezintă un mediu imunitar distinct și foarte organizat care poate influența modul în care sistemul imunitar răspunde la cancer. Unele dintre semnalele pe care le-am identificat pot fi vizate cu medicamente existente, care ar putea fi repositionate pentru pacienții cu ascite, potențial prin administrarea lor direct în cavitatea abdominală.
Una dintre cele mai remarcabile descoperiri a fost o populație rară de celule dendritice care exprimau gena RORC, pe care le-am denumit celule dendritice exprimând RORC și le-am prescurtat RORC DCs. Deși aceste celule reprezentau o fracțiune foarte mică din celulele imune, au fost detectate în 22 din cei 23 de pacienți din cohorta inițială.
Ce ne-a atras atenția a fost că aceste celule seamănă cu o familie de celule imune care a fost recent descoperită la șoareci și oameni și care s-a dovedit a ajuta la stabilirea toleranței imune, mecanismul care împiedică sistemul imunitar să atace substanțe inofensive sau propriile țesuturi ale organismului. Aceste celule sunt excepțional de rare în țesuturile sănătoase ale oamenilor și nu au fost conectate anterior cu cancerul. Experimentele noastre cu RORC DCs sugerează că acestea ar putea reprezenta un tip celular subestimat care promovează toleranța imunitară în cancer.
În biologia normală, mecanismele de toleranță imunitară sunt esențiale – ele ne protejează de autoimunitate și inflamație inadecvată. Totuși, cancerul poate profita de aceeași biologie.
Ipoteza noastră este că, în cancerul metastatic, acest program imunitar normal protector ar putea contribui la un mediu în care celulele T sunt mai puțin eficiente în atacarea cancerului. Aceasta ne oferă un domeniu complet nou de biologie de investigat.
Descoperirile nu vor schimba în prezent îngrijirea clinică, dar reprezintă un prim pas important către reimaginarea modului în care studiem și, potențial, tratăm pacienții cu ascite maligne. Aceasta este o populație de pacienți foarte neglijată. Studiul nostru a identificat căi și ținte terapeutice potențiale pe care acum le evaluăm în modele derivate din pacienți. Speranța noastră este că cele mai promițătoare abordări pot fi aduse în cele din urmă la pacienți prin studii clinice.
Descoperirea RORC DCs ridică posibilitatea ca o celulă imunitară anterior subestimată să contribuie la mediul tolerant imunitar din jurul cancerului metastatic. Dacă putem înțelege ce fac aceste celule, de unde vin și dacă activitatea lor poate fi modificată, s-ar putea să descoperim noi modalități de a întări imunitatea anti-cancer.
