Celulele stem neuronale își bazează deciziile pe căi metabolice
Pe măsură ce creierul uman începe să se formeze înainte de naștere, un tip remarcabil de celule stem contribuie la conturarea caracteristicilor care ne fac umani.
Această categorie de celule, cunoscută sub numele de glie radială, ia decizii esențiale care determină tipurile de celule cerebrale create, momentul apariției lor și modul în care cortexul – sediul gândirii, memoriei și limbajului – se dezvoltă.
Ele generează majoritatea neuronilor și celulelor de suport din cortexul cerebral și se consideră că au contribuit la expansiunea acestuia la oameni, comparativ cu alte specii. Deși aceste celule dispar în mare parte înainte de naștere, celule asemănătoare pot reapărea în cancerele cerebrale, din motive încă neclare.
„Glia radială sunt cele mai interesante celule care au existat vreodată”, a spus Aparna Bhaduri. „Ele sunt fundamentale pentru a ne face umani, dar sunt și în centrul multor tulburări neurodezvoltative și neuropsihice, precum și al cancerului – astfel că înțelegerea modului în care iau decizii este un mod de a începe să înțelegem cum apar aceste condiții.”
În două studii recente, publicate în revistele Cell și Science, Bhaduri și colegii săi au dezvăluit cum glia radială fac aceste alegeri, arătând că aceste celule se bazează pe două tipuri foarte diferite de informații: modul în care procesează nutrienții și semnalele fizice provenite dintr-o altă regiune a creierului în dezvoltare. Împreună, aceste descoperiri ajută la explicarea diversității celulare remarcabile din cortexul uman.
Metabolismul influențează soarta celulelor stem
În studiul publicat în Cell – o colaborare între laboratorul lui Bhaduri și laboratorul lui Heather Christofk, condusă de co-primii autori Jessenya Mil și Jose Soto – cercetătorii au creat un atlas metabolic detaliat al cortexului uman în dezvoltare, folosind țesut uman donat și organoizi cerebrali derivați din celule stem. Această lucrare a evidențiat un rol neașteptat al metabolismului în modelarea dezvoltării cerebrale.
Echipa a descoperit că glia radială depind în mare măsură de un proces metabolic cunoscut sub numele de calea fosfatului de pentoză, care utilizează glucoza pentru a genera blocuri de construcție necesare celulelor care se divid rapid.
Când cercetătorii au redus disponibilitatea glucozei sau au perturbat această cale, celulele stem au modificat tipurile de celule pe care le produceau, orientându-se către generarea unui număr mai mare de neuroni inhibitori și alte tipuri de celule care apar mai târziu.
„Ceea ce a fost surprinzător este că metabolismul nu este doar un proces pasiv care se desfășoară în fundal”, a declarat Bhaduri. „Poate controla cu adevărat modul în care celulele stem iau decizii.”
Aceste descoperiri ar putea ajuta cercetătorii să înțeleagă mai bine cum influențează nutriția maternă, tulburările metabolice și alți factori de mediu dezvoltarea cerebrală. Atlasul metabolic oferă, de asemenea, oamenilor de știință una dintre cele mai cuprinzătoare resurse de până acum pentru studierea metabolismului în creierul uman aflat în dezvoltare.
Un mesaj timpurie de la talamus
Al doilea studiu, publicat în Science și condus de prima autoare Claudia Nguyen, s-a concentrat pe o sursă foarte diferită de instrucțiuni: semnalele care sosesc din talamus, o structură profundă a creierului care transmite informații în întreaga rețea nervoasă.
Cercetătorii știau de mult că proiecțiile talamice – fibrele lungi, asemănătoare unor fire, pe care neuronii talamici le extind spre cortex – se conectează în cele din urmă cu neuroni specifici din cortex. Însă studiile anatomice au arătat că proiecțiile ajung mult mai devreme la oameni decât momentul formării acelor conexiuni finale, ridicând o întrebare de lungă durată: Ce fac acolo atât de devreme?
Folosind „assembloizi” cerebrali derivați din celule stem umane, echipa de la UCLA a descoperit un răspuns. Aceștia au găsit că proiecțiile care se extind din talamus fac contact fizic direct cu glia radială în timpul dezvoltării.
Acest contact a determinat celulele stem să producă mai mulți neuroni excitatori, celulele principale de semnalizare din cortex, în special neuronii din straturile superioare, care s-au extins cel mai mult în creierul uman.
„Știam deja că aceste proiecții influențează modul în care se dezvoltă cortexul”, a spus Bhaduri. „Ceea ce am descoperit specific este că această influență vine printr-o conexiune fizică reală între proiecții și glia radială – un punct de contact care nu a fost identificat înainte și care cel mai probabil nu există la rozătoare.”
Echipa a trasat acea conexiune fizică la gena NRXN1, cunoscută mai ales pentru rolul său în construirea conexiunilor între neuroni. Mutațiile în NRXN1 au fost anterior legate de tulburarea spectrului autist. Când echipa a creat assembloizi din celule derivate de la pacienți care aveau o mutație NRXN1, semnalele talamice mutate nu s-au comportat la fel ca cele ale celulelor neafectate, schimbând echilibrul dintre celulele stem și neuronii pe care îi produceau. Descoperirea oferă o posibilă direcție pentru investigarea modului în care perturbațiile din dezvoltarea timpurie a creierului ar putea afecta formarea cortexului.
Un creier construit prin comunicare constantă
Deși cele două studii au investigat procese biologice foarte diferite – unul centrat pe metabolism și celălalt pe conectivitatea neuronală – ambele au ajuns la o concluzie similară: Creierul în dezvoltare este modelat printr-o comunicare continuă între celulele stem și mediul lor.
Descoperirile subliniază, de asemenea, modul în care tehnologiile organoidale au transformat neuroștiința dezvoltării. Acum un deceniu, cercetătorii aveau puține modalități de a examina direct modul în care funcționează celulele stem neuronale umane. Astăzi, organoizii permit oamenilor de știință să modeleze caracteristicile specifice umane ale dezvoltării cerebrale și să testeze idei care nu pot fi explorate doar în modele animale.
Privind spre viitor, Bhaduri speră ca studiile să ajute la stabilirea unui principiu mai larg pentru acest domeniu: că metabolismul și conexiunile fizice nu sunt doar caracteristici de fundal ale dezvoltării, ci regulatori activi ai comportamentului celulelor stem.
„În cele din urmă, aceste studii ne oferă o privire sub capotă asupra modului în care aceste celule iau decizii”, a spus ea. „Înțelegerea acestor decizii este un prim pas către înțelegerea dezvoltării normale a creierului, a vulnerabilității la boli și, potențial, a modului în care programele similare ale celulelor stem funcționează în cancerul cerebral.”
