Cercetătorii de la Baylor au descoperit cum glioblastomul influențează celulele cerebrale din jur
Cercetătorii de la Baylor College of Medicine au descoperit o nouă strategie prin care glioblastomul, cea mai comună și agresivă formă de cancer cerebral la adulți, își stimulează propria creștere.
Studiul, publicat în revista Neuron, arată în modele animale că glioblastomul preia controlul activității celulelor cerebrale vecine, transformându-le dintr-un rol care limitează creșterea tumorii într-unul care o promovează. Descoperirile sugerează noi posibilități de tratament pentru acest tip letal de cancer, care a înregistrat doar progrese minime în supraviețuirea pacienților în ultimele cinci decenii.
„Studiile anterioare din laboratorul nostru și din alte părți au arătat că glioblastomul și neuronii din jur comunică între ei, iar această conversație face ca circuitele cerebrale să devină hiperactive, ceea ce ajută tumorile să crească mai repede”, a declarat coautorul studiului, Dr. Benjamin Deneen. „În cadrul studiului actual, am descoperit o modalitate diferită prin care glioblastomul manipulează mediul înconjurător pentru a favoriza propria creștere.”
„Știam că tumorile înconjurate de circuite cerebrale hiperactive cresc mai repede decât cele înconjurate de activitate cerebrală mai liniștită. De asemenea, știm că două tipuri diferite de neuroni controlează cât de active sau liniștite sunt aceste circuite: neuronii excitați trimit semnale care intensifică activitatea cerebrală, iar neuronii inhibitori trimit semnale care o calmează”, a adăugat Malcolm F. McDonald, coautorul studiului.
Cercetătorii au analizat o serie de gene asociate cu epilepsia, mutate în glioblastom, eliminându-le pe rând pentru a observa dacă acest lucru influențează creșterea tumorii. O genă s-a evidențiat: aceasta codifică o proteină numită GAT-1, care acționează ca un aspirator, extrăgând neurotransmițătorul GABA din spațiul dintre celulele cerebrale. GABA este principalul semnal utilizat de neuronii inhibitori pentru a calma activitatea cerebrală.
„Am descoperit că eliminarea GAT-1 din tumori a accelerat creșterea acestora. Aceasta ne-a oferit un indiciu important, orientându-ne spre studiul neuronilor care mențin activitatea cerebrală liniștită – un aspect al acestei biologie care nu fusese examinat îndeaproape înainte”, a explicat McDonald.
Majoritatea cercetărilor anterioare referitoare la relația dintre glioblastom și creier s-au concentrat pe ceea ce determină hiperactivitatea neuronală care provoacă convulsii, afectând aproape jumătate dintre pacienții cu glioblastom.
În cadrul studiului actual, cercetătorii au utilizat modele animale și tehnici de laborator care le-au permis să activeze sau să dezactiveze neuroni specifici din jurul tumorii. „Activarea neuronilor inhibitori din apropierea tumorii a redus creșterea acesteia, comparativ cu șoarecii care nu au primit această activare”, a menționat McDonald. „Când am blocat neuronii inhibitori de la calmarea circuitelor din jur, tumorile au crescut și mai mult, ceea ce se aliniază cu ideea că această activitate excitatoare este ceea ce conduce creșterea tumorii.”
De asemenea, echipa a descoperit că glioblastomul produce cantități mari dintr-o proteină numită DBI, scurt pentru diazepam binding inhibitor, care crește hiperactivitatea circuitelor cerebrale și creșterea tumorii. „Importanța este că am demonstrat că activarea neuronilor inhibitori din apropierea tumorii poate contracara semnalele, precum DBI, pe care tumora le trimite pentru a declanșa hiperactivitatea”, a explicat McDonald. „Există o interacțiune de tip ‘push-pull’ între tumoră și celulele cerebrale din jur, iar aceasta ne oferă o strategie terapeutică potențială: stabilizarea circuitelor inhibitoare din jurul tumorii pentru a suprima creșterea gliomului.”
În continuare, echipa a testat dacă două medicamente antiepileptice aprobate de FDA, care intensifică semnalizarea GABA, lorazepam (LZM) și acidul valproic (VPA), ar putea încetini creșterea tumorii. „Atât LZM, cât și VPA au redus semnificativ proliferarea tumorii comparativ cu șoarecii care nu au primit antiepilepticele”, a afirmat McDonald. „Aceasta susține continuarea studiilor pentru a verifica dacă aceste medicamente antiepileptice, care deja îmbunătățesc semnalizarea GABA și reduc convulsiile, ar putea, de asemenea, să suprime progresia gliomului la pacienți.”
„Una dintre cele mai interesante părți ale acestei cercetări este modul în care schimbă percepția noastră despre tumorile cerebrale. În mod tradițional, le considerăm celule anormale care cresc și invadează creierul din jur. Ceea ce descoperim este că aceste tumori pot, de asemenea, să manipuleze activitatea celulelor cerebrale din apropiere pentru a crea condițiile care le ajută să crească. Studiul nostru identifică un mecanism prin care tumorile cerebrale interferează cu abilitatea naturală a creierului de a-și reglementa propria activitate electrică, ceea ce poate contribui atât la convulsii, cât și la progresia tumorii”, a declarat Dr. Ganesh Rao. „Importanța acestor descoperiri deschide ușa către o modalitate complet nouă de a gândi la tratament – nu doar vizând celulele tumorale în sine, ci și semnalele dintre tumoră și creierul din jur care îi permit să supraviețuiască.”
„Convulsiile sunt simptomul de prezentare la aproape jumătate dintre pacienții cu glioblastom, ceea ce subliniază cât de importantă este excitabilitatea neuronală modificată în mediul din jurul acestor tumori”, a adăugat Dr. Jeffrey Noebels. „Implicarea a doi regulatori care pot fi țintiți în semnalizarea GABA, GAT-1 și DBI, oferă dovezi convingătoare că celulele glioblastomului își co-optează nu doar căile de neurotransmisie excitatoare, ci și pe cele inhibitoare pentru a promova progresia malignă. Aceste descoperiri sugerează că restabilirea inhibiției mediate de GABA ar putea oferi o strategie terapeutică nouă, vizând interacțiunea neuron-tumoră, nu doar tumora în sine.”
„Se pare că creierul are propriile strategii pentru a menține zona din jurul unei tumori liniștită”, a spus Deneen. „Problema este că, pe măsură ce tumora progresează, aceasta oprește unele dintre aceste mecanisme prin uciderea unor neuroni responsabili pentru ele. Ca rezultat, creierul își pierde capacitatea de a menține liniștea microambientului tumorii, ceea ce duce la o excitație masivă – provocând convulsii legate de gliom și o progresie tumorală mai agresivă. Sperăm ca descoperirile noastre să conducă la noi modalități de a lupta împotriva glioblastomului și de a îmbunătăți rezultatele pentru pacienții cu această boală devastatoare.
