Cercetătorii de la KAIST dezvoltă tehnologia NUDGE pentru a influența destinația celulară
Cercetătorii coreeni au creat un cadru computațional care permite ghidarea celulelor către stări dorite printr-o intervenție temporară minimă, fără a modifica permanent genele.
O echipă de cercetare de la KAIST a anunțat pe 23 septembrie dezvoltarea tehnologiei NUDGE, condusă de profesorul Kwang-Hyun Cho din Departamentul de Inginerie Bio și Creier. Această tehnologie are rolul de a redirecționa destinul celular prin intervenții temporare minime, folosind dinamica de reglare genetică existentă în interiorul celulelor.
Tehnologiile care redirecționează destinele celulare sunt considerate instrumente esențiale pentru tratarea bolilor dificile și avansarea medicinei regenerative. Ele pot fi utilizate pentru a diferenția celulele stem în celule cu funcții specifice sau pentru a readuce celulele bolnave sau îmbătrânite aproape de un statut normal. De exemplu, diferențierea se referă la procesul prin care o celulă stem devine un tip specific de celulă, cum ar fi un cardiomiocit sau un neuron.
Metodele existente pentru controlul destinei celulare s-au bazat în principal pe intervenții permanente, cum ar fi menținerea anumitor gene într-o stare „deschisă” sau „închisă”. Deși această abordare poate produce starea celulară dorită, are limitări, deoarece reduce plasticitatea, flexibilitatea care permite celulelor să se adapteze la schimbările de mediu viitoare, și poate genera stări celulare anormale care nu există în natură.
Echipa de cercetare a conceput o nouă strategie care permite celulelor să atingă starea dorită printr-un singur stimul temporar. Această abordare „împinge” dinamica de reglare genetică deja prezentă în celulă către direcția dorită, similar cu curățarea temporară a unui canal blocat pentru a permite apei să își găsească singură cursul.
Tehnologia NUDGE (controlul dinamic natural al rețelelor de reglare genetică) utilizează un model logic computațional pentru a analiza modul în care genele cheie dintr-o celulă se influențează reciproc și pentru a determina ce stare va atinge celula ca urmare a acestora. Modelul descompune matematic funcțiile logice care descriu aceste interacțiuni pentru a identifica combinația minimă de factori de control necesară pentru a transforma o celulă din starea sa actuală în cea dorită.
De exemplu, dacă scopul este de a diferenția o celulă stem în cardiomiocit, NUDGE funcționează ca un „plan pentru o intervenție minimă” care identifică ce ținte moleculare trebuie activate sau inhibate temporar.
Un punct forte al acestui cadru este că metoda sa exactă este garantată matematic pentru a identifica toate combinațiile minime de control care duc la fenotipul dorit în cadrul modelului. Echipa a prezentat, de asemenea, o metodă de aproximare eficientă care extinde cadrul la rețele moleculare de mari dimensiuni.
NUDGE nu se limitează doar la identificarea factorilor de stimulare. Aceasta poate analiza și căile pe care o celulă stimulată le urmează pentru a ajunge la starea țintă și cât de stabilă este acea stare odată atinsă, ceea ce permite anticiparea apariției unor stări neașteptate în timpul tranziției.
Cercetătorii au evaluat controlul permanent în 63 de modele publicate de rețele biologice, unde fixarea unui singur nod era suficientă pentru a atinge fenotipul dorit; 55 dintre acestea au demonstrat o plasticitate redusă sau atracții absente din rețeaua necontrolată. Separat, aproximarea NUDGE a realizat o eroare medie de intervenție sub 0,01 în peste 90% din 552 de probleme de control din 69 de rețele biologice mari. Eroarea a măsurat fracția de stări simulate convergente cu fenotipul nedorit. Dintre intervențiile de dimensiune minimă, fără eroare, grupate din cele trei metode pentru fiecare problemă, NUDGE a identificat în medie 83%, comparativ cu 59% pentru IBMFA și 53% pentru LDOI.
Pentru a evalua cât de bine explică NUDGE fenomenele biologice reale, cercetătorii au aplicat-o la trei procese distincte: diferențierea cardiomiocitelor, determinarea destinului în celulele mastocitare implicate în răspunsurile alergice și conversia macrofagelor, un tip de celulă imunitară, într-o stare antiinflamatorie.
În cazul diferențierii cardiomiocitelor, cadrul a reprodus modelul cunoscut în care MESP1, o genă importantă pentru dezvoltarea și regenerarea inimii, este activă temporar în stadiile incipiente ale diferențierii, dar inactivă în cardiomiocitele mature. Modelul arată cum o singură intervenție temporară care implică MESP1 și o altă țintă reglatoare poate ghida diferențierea fără a menține MESP1 activ în mod constant.
Echipa a identificat, de asemenea, GATA2 și GATA1 ca fiind regulatorii cheie ai destinului celular în formarea celulelor mastocitare. În modelul macrofagelor, echipa a derivat strategii optime pentru o singură intervenție temporară, inclusiv una utilizând IL-4, pentru a induce stări antiinflamatorii M2, păstrând în același timp capacitatea de a trece între fenotipurile inflamatorii și antiinflamatorii și între subtipurile M2.
Importanța acestei tehnologii constă în faptul că oferă un cadru general care identifică unde o singură intervenție temporară poate ghida o celulă către o stare dorită, cu condiția ca o stare stabilă cu fenotipul dorit să existe în dinamica necontrolată a rețelei. Se preconizează că va avea aplicații largi, de la ghidarea celulelor stem normale pentru a se diferenția în tipuri specifice de celule, cum ar fi cardiomiocitele, până la normalizarea celulelor bolnave sau îmbătrânite, regenerarea țesutului deteriorat, modularea răspunsurilor imune și proiectarea terapiilor de revenire a cancerului care readuc celulele canceroase la un statut aproape normal.
NUDGE este o tehnologie generală de control celular care îndrumă o celulă de la starea sa actuală către o stare dorită printr-un singur stimul minim.
Profesorul Kwang-Hyun Cho a adăugat că tehnologia este așteptată să servească drept instrument fundamental pentru proiectarea de noi strategii de control în domeniile diferențierii celulelor stem, îmbătrânirii, bolilor autoimune, medicinei regenerative și terapiilor de revenire a cancerului. Studiul a fost realizat de Ferio Brahmana și Corbin Hopper, amândoi din Departamentul de Inginerie Bio și Creier al KAIST, care au contribuit în mod egal ca autori principali, împreună cu studentul la doctorat Woojeong Lee, ca autor co-autor. Rezultatele au fost publicate online pe 14 septembrie în Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.
