Cercetătorii dezvoltă celule virtuale pentru a accelera descoperirea de medicamente
Mitochondriile, structuri microscopice care transformă nutrienții în energie, sunt adesea reprezentate ca obiecte discrete în formă de fasole. Însă, în realitate, acestea formează o rețea dinamică și interconectată în întreaga celulă, împărțindu-se și fuzionând rapid pe măsură ce sunt transportate în zonele unde este nevoie de energie.
Deoarece rețelele mitocondriale își schimbă forma în funcție de sănătatea celulară, ele pot fi utilizate ca markeri ai bolii sau pentru a testa noi tratamente. Înțelegerea modului în care aceste schimbări afectează funcția celulară a fost dificilă, deoarece mitocondriile au fost în mare parte imortalizate ca instantanee plate și nemișcate.
Acum, cercetătorii de la Universitatea din California, San Diego, au folosit două abordări diferite pentru a cuantifica aceste modificări morfologice prin crearea de „celule virtuale” – modele digitale care imită procesele biologice dinamice ale celulelor reale. Ambele abordări utilizează microscopia cu lumină în patru dimensiuni, o tehnică avansată care captează modul în care mitocondriile și alte structuri se mișcă în trei dimensiuni de-a lungul timpului.
O abordare a antrenat un model de inteligență artificială (AI) bazat pe învățare profundă pe 40.000 de filme 4D ale celulelor tratate cu medicamente pentru a prezice sănătatea celulară doar din forma mitocondriilor.
Cea de-a doua abordare a construit un „dublu digital” al unei celule vii dintr-un film 4D, definind un set de reguli despre modul în care se comportă organitele sale (structuri interne minuscule) și implementând aceste reguli într-un model bazat pe fizică. S-a constatat că modul în care rețelele mitocondriale virtuale au răspuns la medicamente s-a potrivit strâns cu celulele reale.
Împreună, aceste studii, ambele publicate în revista Cell, ar putea reduce dependența de experimentele de laborator consumatoare de timp și ar putea accelera descoperirea de medicamente pentru o varietate de boli, inclusiv cancer, diabet, Alzheimer și tulburări mitocondriale pediatrice.
MitoSpace: un model AI bazat pe învățare profundă
Cercetătorii au tratat celule canceroase cu 25 de compuși diferiți cunoscuți pentru perturbarea mitocondriilor prin diverse mecanisme, producând 40.000 de filme 4D ale celulelor individuale. Această bibliotecă a fost utilizată pentru a antrena un model de învățare profundă numit MitoSpace. Spre deosebire de majoritatea modelelor AI care necesită etichetarea manuală a imaginilor de către oameni, MitoSpace a identificat singur tipare, învățând ce face ca mitocondriile unei celule să fie distincte de cele ale altora.
Rezultatele au fost remarcabile: fără a ști care medicament a fost utilizat pe fiecare celulă, modelul a generat o hartă organizată care a grupat celulele în funcție de răspunsurile similare. În plus, modelul a reușit să prezică starea energetică a celulei doar pe baza formei și mișcării mitocondriilor în 26 de condiții de medicament.
„De un secol am crezut că forma mitocondrială reflectă funcția; acest lucru arată că relația este suficient de puternică încât un model poate să o învețe fără a fi vreodată arătat răspunsul”, a declarat Johannes Schöneberg.
Când a fost antrenat pe filmele 4D, modelul a distins între medicamente și le-a grupat în funcție de mecanism cu o precizie de 75%, comparativ cu doar 56% precizie când a fost antrenat pe imagini plate 2D, comune în screen-urile de medicamente la scară largă de astăzi.
„O celulă este un obiect în patru dimensiuni: are adâncime și nu se oprește niciodată din mișcare”, a spus Schöneberg. „Celulele virtuale trebuie construite pe date care surprind acest fapt.”
Utilizarea MitoSpace împreună cu filmele 4D ar putea accelera descoperirea de noi tratamente pentru boli și ar putea dezvălui noi utilizări pentru medicamentele existente. De asemenea, modelul a demonstrat adaptabilitate, organizând medicamente pe care nu le-a întâlnit anterior și sortând celulele organoide umane în funcție de stadiul lor de dezvoltare fără a necesita reantrenare. Aceasta sugerează că modelul ar putea deveni un instrument de uz general în biologia celulară.
Dubluri digitale bazate pe fizică
În cealaltă studiu din Cell, cercetătorii au creat un „dublu digital” bazat pe fizică al unei celule canceroase reale. Folosind un software specializat de analiză a imaginilor, au cartografiat pozițiile mitocondriilor și ale microtubulilor pe care aceștia călătoresc, apoi au adăugat proteinele motor care le transportă conform unor rate stabilite anterior.
Această celulă virtuală a integrat legile mișcării, iar echipa lui Schöneberg a ajustat parametrii până când comportamentul mitocondrial s-a potrivit cu cel al celulei reale.
„Am construit o celulă virtuală bazată pe fizică și putem să o comparăm față în față cu filmul real de microscopie 3D, ceva ce nu a fost niciodată posibil înainte”, a declarat Schöneberg.
Pentru a testa modelul, echipa a cerut acestuia să prezică modul în care mitocondriile ar răspunde când microtubulii erau parțial distruși de un medicament numit nocodazol. Fără a schimba niciun parametru, dublul digital a reprodus mișcarea redusă și ratele de fuziune și fisiune în celulele reale tratate cu medicamentul. Schöneberg consideră că astfel de dubluri digitale ar putea fi folosite pentru a testa efectele medicamentelor, mutațiile bolii sau desenele de inginerie celulară, economisind efort experimental și accelerând cercetarea.
„Cal27 este o linie de cancer de cap și gât unde reglementarea mitocondrială este o întrebare activă”, a spus Schöneberg. „Prin înțelegerea reglementării mitocondriale, putem găsi în cele din urmă noi modalități de a trata acest cancer folosind dubluri digitale.”
Impact asupra științei celulare
Privind spre viitor, echipa lui Schöneberg intenționează să combine MitoSpace și celulele virtuale dubluri digitale într-un singur flux de lucru. Modelul AI ar identifica tipare în cantități uriașe de date, iar dublurile digitale ar examina motivele fizice din spatele acestor tipare. Prin integrarea altor organite celulare în aceste modele, cercetătorii speră să construiască o celulă umană virtuală completă.
„Viitorul ultim este nu o celulă, ci mai multe celule care acționează ca țesuturi”, a spus Schöneberg. „Modelarea întregilor țesuturi ne va permite să simulăm biologia umană mai realistă și, în cele din urmă, să informăm tratamentul clinic.”
