Cercetătorii folosesc inteligența artificială pentru a identifica inhibitori timpurii în terapia antivirală
Infecțiile virale pot fi greu de tratat, deoarece virusurile evoluează rapid, dezvoltând rezistență la medicamentele destinate atacării directe a proteinelor virale.
O alternativă este terapia direcționată asupra gazdei (HDT), o abordare medicală emergentă care tratează infecțiile prin targetarea căilor biologice și a proteinelor asociate gazdei, mai degrabă decât atacarea direct a patogenului. În acest context, cercetătorii de la Universitatea din Coreea, conduși de profesorul Kwang Yeon Hwang și profesorul asociat Hong-Rae Kim, au dezvoltat o strategie ghidată de inteligența artificială (AI) pentru a descoperi molecule care inhibă deoxihipusina sinteza (DHPS), o enzimă umană implicată în hipusinația eIF5A, un proces care sprijină replicarea unei game largi de virusuri.
Deosebit de notabil este faptul că, spre deosebire de multe abordări de descoperire a medicamentelor prin AI, care au fost evaluate doar computațional, cercetătorii au testat experimental moleculele generate de AI. Studiul a fost publicat online în Journal of Cheminformatics pe 5 august 2026. „DHPS este implicată în activarea factorului de inițiere a translației eucariote 5A sau eIF5A printr-o modificare unică numită hipusinație. Acest proces este important pentru replicarea unui spectru larg de virusuri, inclusiv HIV-1 și SARS-CoV-2, făcând DHPS un obiectiv potențial pentru descoperirea de medicamente antivirale direcționate asupra gazdei”, a explicat profesorul Hwang.
Cercetătorii au evaluat sistematic 13 modele de învățare automată pentru prezicerea scorurilor de legare moleculară și 10 metode pentru generarea de molecule noi, folosind DHPS ca țintă comună. Out-of-Fold Stacking (OOF-Stacking) a obținut cea mai bună performanță generală dintre modelele de predicție testate, în timp ce RL-Design a realizat cea mai mare rată de succes prezisă de 92,02% dintre metodele de generare testate, iar 98,0% din moleculele sale de top au trecut de un prag standard de similaritate cu medicamentele.
Pentru a evalua experimental moleculele generate de AI, au fost selectate șase fragmente, compuși mici de 140 până la 190 daltoni: trei prezise ca active și trei prezise ca inactive. Toate cele trei fragmente active prezise au inhibat DHPS, iar niciunul dintre cele inactive nu a avut efect, demonstrând o concordanță completă între predicțiile computaționale și rezultatele experimentale. Două dintre fragmentele active au avut valori IC50 măsurabile de 31,2 și 49,1 μM, o gamă în care încep să apară hiturile fragmentelor.
O structură de co-cristal X-ray a oferit, de asemenea, dovezi structurale pentru legarea unui compus generat de AI la intrarea substratului DHPS și la locul de legare NAD. „Cel mai cunoscut inhibitor DHPS imită îndeaproape o moleculă celulară naturală, ceea ce aduce riscul de activitate off-target. Hiturile noastre sunt fragmente construite pe schelete care nu sunt legate de inhibitorul cunoscut. În descoperirea bazată pe fragmente, tocmai de aici vrei să începi: sunt mici și se leagă eficient pentru dimensiunea lor, ceea ce lasă o marjă considerabilă pentru a le dezvolta în compuși mai potenți. Totuși, aceste molecule sunt hituri în stadiu incipient, nu candidați pentru medicamente”, a menționat profesorul Kim. „Vor fi necesare studii suplimentare pentru a stabili mecanismele lor de inhibare, selectivitatea, activitatea celulară, toxicitatea și performanța în modele animale.”
Cu toate acestea, cercetarea demonstrează o cale reproductibilă de la designul molecular bazat pe AI la validarea experimentală. Dincolo de DHPS, pipeline-ul disponibil gratuit ar putea fi aplicat și altor ținte de boli. Cerințele modeste de calcul ar putea, de asemenea, să facă descoperirea de medicamente asistată de AI mai accesibilă pentru laboratoarele cu resurse computaționale limitate. În ansamblu, studiul oferă o dovadă timpurie a conceptului de descoperire de medicamente antivirale direcționate asupra gazdei, ghidată de AI, și arată cum predicțiile computaționale pot fi sistematic evaluate și apoi combinate cu generarea moleculară și experimentarea de laborator pentru a identifica și valida hituri de inhibitori în stadiu incipient.
