De ce unii oameni evită Alzheimerul, deși au un gen de risc ridicat
Unii oameni poartă unul dintre cei mai puternici factori genetici de risc pentru boala Alzheimer, dar nu dezvoltă niciodată această afecțiune, rămânând mental lucizi până în anii ’80.
Pentru mulți ani, oamenii de știință s-au întrebat ce îi protejează pe acești indivizi, în ciuda vulnerabilității lor genetice sporite. Recent, cercetătorii de la Universitatea Columbia au descoperit un mecanism biologic care ar putea explica această rezistență remarcabilă.
Descoperirile lor indică o mutație genetică rară care protejează vasele de sânge ale creierului de daune, deschizând astfel un nou drum către tratamentele pentru Alzheimer. Această descoperire se bazează pe cercetările pe care echipa le-a publicat acum doi ani despre APOE ε4, o variantă de gen asociată puternic cu riscul de Alzheimer.
Cercetătorii au constatat că unii oameni care poartă APOE ε4 au, de asemenea, o mutație protectoare rară în gena fibronectinei (FN1). Fibronectina este o proteină care ajută la susținerea structurii țesuturilor. Totuși, la persoanele cu APOE ε4, cantități excesive se pot acumula în jurul vaselor de sânge din creier, compromițând un sistem protector esențial cunoscut sub numele de bariera hematoencefalică. Mutația rară FN1 pare să limiteze această acumulare și daunele asociate cu aceasta.
Descoperirea anterioară a sugerat o posibilitate intrigantă: Ce ar fi dacă oamenii de știință ar putea dezvolta un tratament care să recreeze protecția oferită de această mutație rară? Un nou studiu publicat în Nature Aging aduce această posibilitate mai aproape, identificând modul în care fibronectina în exces dăunează barierei protective a creierului și dezvăluind modalități potențiale de a întrerupe acest proces.
„Acest nou studiu ne duce de la o indicație genetică la un mecanism al bolii”, afirmă Caghan Kizil, autorul principal al studiului și profesor de științe neurologice la Departamentul de Neurologie și Institutul Taub pentru Cercetarea Bolii Alzheimer și a Creierului Îmbătrânit de la Universitatea Columbia Vagelos College of Physicians and Surgeons.
„Știam că modificările fibronectinei ar putea proteja împotriva Alzheimerului, dar nu știm de ce fibronectina în exces era dăunătoare inițial. Acest studiu ne oferă acel mecanism detaliat – și, împreună cu el, idei despre cum să reproducem acea protecție naturală.”
Bariera hematoencefalică servește ca o frontieră protectoare între fluxul sanguin și creier. Formată din celule strâns conectate în jurul vaselor de sânge ale creierului, aceasta reglează cu atenție substanțele care pot pătrunde în țesutul cerebral, menținând condițiile necesare pentru eliminarea deșeurilor potențial dăunătoare.
Când această barieră devine deteriorată sau excesiv de permeabilă, substanțele care ar fi menținute de obicei afară pot pătrunde mai ușor în creier. Astfel de perturbări pot contribui la inflamație și la alte procese implicate în bolile neurologice, inclusiv Alzheimer.
Pentru a investiga rolul fibronectinei, echipa de la Columbia a combinat mai multe abordări avansate de cercetare. Aceștia au examinat țesutul cerebral uman și lichidul cefalorahidian, utilizând analize genetice și epigenetice pentru a explora modificările ADN-ului și activitatea genelor.
Investigația lor a inclus, de asemenea, secvențierea celulelor individuale, care dezvăluie activitatea celulelor individuale, și imagistica spațială pentru a examina unde au loc modificările biologice în țesuturi. Experimentele suplimentare au implicat modele de celule stem umane, culturi tridimensionale de vase de sânge și studii pe pești-zebre și șoareci.
În ciuda diversității metodelor, constatările au indicat constant același mecanism: APOE ε4 promovează producția și acumularea fibronectinei în jurul vaselor de sânge ale creierului. La șoarecii modificați genetic să poarte APOE ε4, cercetătorii au măsurat aproape de două ori mai multă fibronectină în creier decât în șoarecii cu APOE ε3, o altă variantă comună a genei. Acumularea mai mare a fost însoțită de dovezi că bariera hematoencefalică devenise permeabilă.
Cercetătorii au descoperit că fibronectina face mai mult decât să se acumuleze în vasele de sânge deteriorate. Aceștia au crescut fibronectina umană specific în astrocyte, celule de suport specializate care ajută la menținerea barierei hematoencefalice și la funcționarea corectă a creierului.
Creșterea fibronectinei în aceste celule a fost suficientă pentru a perturba bariera, făcând-o mai permeabilă. În schimb, reducerea fibronectinei a îmbunătățit capacitatea barierei de a funcționa normal.
Această cercetare a oferit dovezi experimentale că fibronectina în exces poate contribui direct la deteriorarea barierei hematoencefalice, mai degrabă decât să apară doar alături de aceasta. „Experimentele pe animale ne-au permis să depășim asocierea”, afirmă co-autorul principal Prabesh Bhattarai.
„Când am crescut fibronectina în astroglia, bariera a devenit permeabilă. Când am redus fibronectina, funcția barierei s-a îmbunătățit.”
Ulterior, echipa a investigat evenimentele moleculare responsabile pentru daune. Aceștia au descoperit că fibronectina excesivă interferează cu comunicarea între celule, activând semnale anormale prin intermediul integrinelor, proteine care ajută celulele să perceapă și să răspundă la mediul lor, și o enzimă cunoscută sub numele de kinază de adeziune focală.
Acești semnale anormale perturbă o rețea de factori de creștere numiți VEGF, HBEGF și IGF1. Deși factorii de creștere sunt adesea asociați cu dezvoltarea și repararea celulară, acești particulari ajută și astrocytele și celulele vaselor de sânge să-și coordoneze activitățile pentru a menține o barieră hematoencefalică sănătoasă.
Când comunicarea lor devine perturbată, bariera poate pierde integritatea, lăsând țesutul cerebral mai vulnerabil la daune. „Analiza la nivel de celulă unică ne-a permis să examinăm acest traseu în diferitele celule care mențin vasele de sânge ale creierului”, spune co-autorul principal Elanur Yilmaz.
„Am observat aceeași patologie biologică în modelele experimentale și în țesuturile umane cu Alzheimer, ceea ce face mecanismul deosebit de convingător.”
Este important de menționat că cercetătorii au găsit semne de perturbări biologice similare în probele umane, sugerând că procesul identificat în experimentele de laborator ar putea contribui, de asemenea, la boala Alzheimer la persoanele care poartă APOE ε4.
Analizele țesutului cerebral și ale lichidului cefalorahidian au arătat că nivelurile crescute de fibronectină erau asociate cu inflamația în astrocyte. Analizele genetice și de
