Un prag secret al Alzheimerului ar putea determina cine dezvoltă demență
Cercetătorii de la VIB, KU Leuven, UK-DRI și Muna Therapeutics, cu sprijin financiar inclusiv din partea ERC, au identificat o schimbare biologică majoră care ar putea ajuta la stabilirea dacă modificările cauzate de boala Alzheimer în creier conduc în cele din urmă la demență.
Utilizând țesuturi cerebrale donate de adulți mai în vârstă, atât cu cât și fără declin cognitiv, alături de probe de la centenari sănătoși din punct de vedere cognitiv, echipa a descoperit programe celulare distincte și stări ale celulelor imune legate de progresia bolii și de rezistență. Descoperirile, publicate în Nature Medicine, sugerează că modificările microgliei, celulele imune rezidente ale creierului, ar putea fi un punct de foc important pentru tratamentele viitoare împotriva Alzheimerului.
„A fost o călătorie interesantă cu mulți parteneri. Studiul, bazat exclusiv pe material uman donat, oferă o perspectivă asupra unui tip de mecanism de reziliență în progresia AD către demență”, afirmă Prof. Bart De Strooper.
De ce patologia Alzheimer nu provoacă întotdeauna demență
Boala Alzheimer afectează peste 55 de milioane de oameni la nivel global. Aceasta este adesea asociată cu acumularea plăcilor de amyloid-β și a tangles-urilor tau în creier. Cu toate acestea, aceste semne biologice nu se corelează întotdeauna cu starea mentală a unei persoane.
Anumite persoane acumulează cantități semnificative de plăci și tangles, dar rămân cognitive sănătoase. Acest lucru a determinat oamenii de știință să se concentreze mai atent asupra modului în care celulele cerebrale reacționează la aceste proteine anormale, în loc să măsoare pur și simplu cât de multă patologie este prezentă.
Microglia par a fi deosebit de importante. Aceste celule imune ajută la monitorizarea și protejarea creierului, dar comportamentul lor poate varia dramatic pe măsură ce boala Alzheimer avansează. Prin înțelegerea acestor schimbări, cercetătorii ar putea explica de ce unii oameni rămân rezilienți și pot identifica noi modalități de a preveni declinul cognitiv.
Noile descoperiri sugerează că oamenii pot rezista deteriorării legate de Alzheimer prin mai multe căi biologice. Comparând țesuturi cerebrale de la persoane cu demență, persoane fără demență și centenari sănătoși, cercetătorii au identificat diferite răspunsuri microgliale asociate cu protecția împotriva efectelor bolii.
„Înțelegerea mai bună a modului în care creierul rezistă bolii va oferi noi direcții pentru terapii care să prevină neurodegenerarea și demența”, adaugă Prof. Mark Fiers.
Cartografierea unei tranziții critice în Alzheimer
Pentru a investiga cum se dezvoltă reziliența, echipa a combinat două metode avansate care examinează țesutul la nivelul celulelor individuale (transcriptomica spațială și secvențierea la celule unice). Aceste tehnologii le-au permis cercetătorilor să identifice șase domenii distincte de țesut care păreau să reprezinte diferite etape ale progresiei Alzheimerului.
O tranziție deosebit de importantă a separat regiunile dominate de plăcile de amyloid-β de cele asociate cu patologia tau și neurodegenerarea. Această schimbare a fost însoțită de o modificare majoră în comportamentul microgliei.
În stadiile mai timpurii ale procesului bolii, microglia au intrat într-o stare inflamatorie legată de plăcile amyloid. La un stadiu ulterior, ele au trecut într-o altă stare de prezentare a antigenilor care a apărut în același timp cu patologia tau.
Prezentarea antigenilor este un proces prin care celulele imune afișează material molecular pentru a ajuta la coordonarea unui răspuns imun. În acest caz, schimbarea ar putea marca un punct de cotitură biologic care ajută la determinarea dacă patologia Alzheimer continuă spre deteriorarea celulelor cerebrale și demență.
Două căi biologice către reziliența în Alzheimer
Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că reziliența nu arată la fel în fiecare persoană. Octogenarii care dezvoltaseră plăci amyloid, dar care rămâneau fără demență, au arătat răspunsul microglial timpuriu. Cu toate acestea, microglia lor nu au trecut în starea imună tardivă asociată cu progresia bolii.
Centenarii au urmat o rută diferită. Creierul lor a activat programul microglial tardiv, dar acest răspuns a avut loc în mare parte fără a fi legat de acumularea tau. Cu alte cuvinte, o stare celulară asociată cu neurodegenerarea la unii oameni părea să fie separată de efectele dăunătoare la alții.
Aceasta sugerează că reziliența nu este pur și simplu o chestiune de a evita patologia Alzheimer. Ea poate depinde, de asemenea, de modul în care creierul controlează, redirecționează sau se adaptează răspunsul său la această patologie.
O nouă direcție pentru tratamentul Alzheimer
Rezultatele ar putea susține dezvoltarea unor terapii mai precise pentru Alzheimer. În loc să se concentreze doar pe eliminarea plăcilor amyloid, tratamentele viitoare ar putea urmări păstrarea activității microgliale timpurii benefice sau influențarea tranziției între diferitele stări microgliale. Moleculele implicate în aceste schimbări ar putea deveni ținte terapeutice valoroase.
De asemenea, momentul ar putea fi esențial. Tratamentele ar putea fi cele mai eficiente înainte ca creierul să ajungă la punctul în care activitatea inflamatorie devine legată de patologia tau, neurodegenerare și declin cognitiv.
„Aceste descoperiri deschid noi oportunități de a viza stările microgliale – în special căi precum TREM2 – și de a extinde reziliența, mai degrabă decât să ne concentrăm doar pe eliminarea plăcilor. Suntem încântați să continuăm această călătorie și să înțelegem rolul cauzal al tranzițiilor microgliale care conduc la identificarea unor abordări terapeutice noi pentru a întârzia sau preveni progresia bolii”, concluzionează Niels Plath.
