Dezvoltarea creierului elimină neuronii defectuoși pentru a asigura integritatea genomică
În timpul dezvoltării fetale, creierul uman generează un surplus de neuroni, majoritatea fiind eliminați cu puțin înainte și după naștere. O nouă cercetare de la Harvard Medical School și Boston Children’s Hospital sugerează că acesta este un mecanism critic de control al calității.
Un studiu publicat pe 28 octombrie în revista Nature arată că neuronii cu multiple variante ale numărului de copii – duplicări sau ștergeri anormale ale segmentelor de ADN – sunt surprinzător de răspândiți în creierul în dezvoltare. Aceste variante pot afecta funcția cerebrală și pot contribui la condiții neuropsihiatrice, inclusiv autism, schizofrenie, epilepsie și dizabilitate intelectuală.
Cercetarea arată, de asemenea, că majoritatea neuronilor defectuoși sunt eliminați selectiv, probabil deoarece modificările genice le afectează capacitatea de a forma sinapse.
„Între 13 și 46 la sută dintre neuronii din creierul în dezvoltare sunt afectați de variante ale numărului de copii, dar se pare că există un mecanism prin care acești neuroni anormali sunt eliminați în jurul nașterii”, a declarat coautorul principal Peter Park, profesor de informatică biomedicală în cadrul Institutului Blavatnik de la HMS.
Aceste descoperiri dezvăluie un proces important în creierul în dezvoltare și ar putea conduce la o mai bună înțelegere a autismului și altor tulburări în care dezvoltarea neuronală decurge anormal.
„Creierul selectează integritatea genomică. Dacă acest sistem de control al calității poate fi perturbat, acesta ar putea fi un factor al problemelor din tulburările neurodezvoltării, cum ar fi autismul. Înțelegerea mecanismului ar putea, în cele din urmă, să ne îndrume spre ceea ce ar trebui să căutăm și poate chiar ce ar trebui să protejăm”, a spus Diane Shao, coautor principal, instructor de neurologie la HMS.
Pentru a înțelege prevalența variantelor numărului de copii în creierele umane în dezvoltare, cercetătorii au avut nevoie să secvențieze genomurile a mii de neuroni individuali, un proces extrem de costisitor.
Ei au dezvoltat o nouă metodologie mai puțin costisitoare care le-a permis să secvențieze ușor genomurile neuronilor unici, asemănător cu realizarea unei fotografii cu rezoluție scăzută. Această metodă a fost aplicată pe 1.526 de neuroni din 16 indivizi, iar rezultatele au fost validate cu secvențiere mai profundă a 831 de neuroni din 12 indivizi.
Coautorul principal Yifan Zhao a dezvoltat metode computaționale pentru a interpreta datele și a identifica variantele numărului de copii din fiecare genom.
„De mult știm că modificările numărului de copii sunt importante în tulburările cerebrale, dar nu am avut o metodă bună pentru a le studia la nivelul neuronilor individuali pe scară largă”, a spus Park. „Acum putem vedea aceste modificări neuron cu neuron, harta unde în genom apar și compara cât de comune sunt acestea de la naștere până la vârsta înaintată.”
Cercetătorii au descoperit că, în medie, 25,9 la sută (iar în unele cazuri aproape jumătate) dintre neuronii din cortexul prenatal aveau variante ale numărului de copii, dar acest procent a scăzut rapid la o medie de 6,2 la sută după naștere.
„Am fost complet nepregătiți pentru cât de comune erau acestea în dezvoltarea timpurie”, a spus coautorul principal Christopher Walsh, profesor Bullard de Pediatrie și Neurologie la Boston Children’s Hospital. „Dar are sens în contextul a ceea ce știm despre formarea neuronilor în exces și în contextul literaturii despre fertilizarea in vitro.”
De-a lungul ultimului deceniu, clinicile de fertilizare in vitro au descoperit rate foarte mari de celule cu genomi anormali în embrioni timpurii, dar majoritatea dintre aceștia devin copii sănătoși, a spus Walsh.
Cercetătorii au confirmat, de asemenea, descoperiri anterioare că neuronii defectuoși continuă să fie eliminați pe parcursul adulței, deși într-un ritm mult mai lent.
Ulterior, echipa a analizat mai atent modul în care neuronii anormali erau eliminați, secvențind atât ADN-ul, cât și ARN-ul din fiecare dintre cei 44.861 de celule pentru a identifica posibilele căi implicate în acest proces. Au descoperit că neuronii cu variante ale numărului de copii aveau și o expresie anormală a genelor implicate în crearea și menținerea sinapselor – conexiuni cu alți neuroni.
Cercetările anterioare au arătat că neuronii concurează pentru sinapse, iar cei care nu reușesc să stabilească aceste conexiuni critice în timpul dezvoltării mor de obicei. Descoperirile sugerează că neuronii cu prea multe variante ale numărului de copii nu pot concura eficient.
„Această competiție pentru sinapse a fost descrisă de ani de zile, dar fără beneficiul unei înțelegeri genomice”, a spus Walsh, care este, de asemenea, investigator al Institutului Howard Hughes Medical. „Nu ne-am dat seama că această luptă pentru supraviețuire – această competiție darwiniană – era mecanismul de control al calității din natură în creier.”
Deși cei mai anormali neuroni par să fie eliminați devreme în dezvoltare, cercetarea arată că unele variații persistă până în adolescență, chiar și în creiere sănătoase. Cercetătorii nu știu încă dacă această diversitate este pur și simplu un produs accidental al dezvoltării sau contribuie cu ceva util, dar este unul dintre multe fire pe care intenționează să le investigheze.
În prezent, se analizează dacă acest proces de eliminare neuronală este diferit în creierele în dezvoltare ale celor cu autism și alte tulburări neurodezvoltative. Autismul a fost deja legat de o tăiere dereglementată a sinapselor.
Walsh și colegii săi investighează, de asemenea, dacă acest proces joacă un rol în moartea neuronilor care apare în tulburările neurodegenerative cu debut în adult, cum ar fi boala Alzheimer.
„Credem că multe boli diferite ar putea prezenta anomalii în acest proces”, a spus Walsh. „A deschis o întreagă nouă univers de lucruri la care să ne gândim.”
