Genomica și inteligența artificială descoperă un gen asociat cu o tulburare neurodezvoltată rară
O echipă de cercetători de la Baylor College of Medicine, Institutul de Cercetare Neurologică Duncan (Duncan NRI) de la Texas Children’s Hospital, Proiectul Texome și instituții colaboratoare a identificat variante în gena BRSK1 ca fiind un diagnostic probabil pentru persoanele cu o tulburare neurodezvoltată rară și complexă, care până acum nu primiseră o explicație pentru condiția lor.
Studiul a fost publicat în American Journal of Human Genetics.
Proiectul a început cu un copil înscris în Proiectul Texome, un program care oferă teste genetice gratuite pentru persoanele cu condiții rare și nediagnosticate. Analizele genetice standard ale unui părinte și ale copilului cu această condiție nu au oferit un răspuns, însă un nou instrument bazat pe inteligență artificială, numit AI-MARRVEL, a analizat datele genomice și a evidențiat o modificare rară în gena BRSK1 ca fiind un candidat promițător pentru un diagnostic genetic.
„După ce am împărtășit această descoperire printr-o rețea de cercetare numită GeneMatcher, alte familii au raportat variante rare în aceeași genă. În total, am studiat 10 persoane afectate din șapte familii neasociate,” a declarat autorul principal Dr. Mingxi Deng, un cercetător postdoctoral în laboratorul Bellen.
Toate persoanele afectate au arătat un anumit grad de întârziere în dezvoltare, dar severitatea și simptomele specifice au variat. Caracteristicile comune includeau întârzierea dezvoltării vorbirii și limbajului, dizabilitate intelectuală, tulburare din spectrul autist, tulburare de deficit de atenție/hiperactivitate, anxietate, tonus muscular scăzut și microcefalie (dimensiune a capului mai mică decât media). Două persoane au suferit de convulsii. Chiar și printre membrii aceleași familii care purtau aceeași variantă genetică, simptomele variau de la ușoare la severe. Acest lucru sugerează că boala asociată cu BRSK1 are o „exprimare variabilă”, adică aceeași schimbare genetică poate afecta diferit oamenii.
Cercetătorii știau că gena BRSK1 produce o proteină care ajută neuronii să se dezvolte normal, să formeze conexiuni și să comunice între ei. Studiile anterioare au arătat că proteina ajută la organizarea structurii interne a celulelor nervoase și sprijină comunicarea la sinapse, joncțiunile prin care neuronii schimbă semnale.
Pentru a determina dacă variantele genetice ale pacienților afectează funcția genei și cum, cercetătorii s-au îndreptat spre musca de fructe, Drosophila melanogaster. Muscile de fructe împărtășesc multe căi biologice cu oamenii și pot fi folosite pentru a testa rapid efectele variantelor genetice umane asupra funcțiilor normale ale unor gene specifice.
„Am studiat echivalentul muștei pentru BRSK1, numit sff (sugar-free frosting), și am descoperit că această genă este activă în principal în neuroni, reflectând modelul de exprimare observat la oameni,” a spus autorul. „Când gena muștei a fost dezactivată, muștele au dezvoltat dificultăți în mișcare, au arătat o sensibilitate crescută la stresori care pot declanșa un comportament similar convulsiilor, au devenit mai vulnerabile la paralizia indusă de căldură și au avut o durată de viață mai scurtă. Aceste descoperiri au indicat că gena este esențială pentru funcția normală a sistemului nervos.”
Când cercetătorii au introdus gena BRSK1 umană normală în muștele care nu aveau gena sff, gena umană a corectat în mare măsură problemele de mișcare și neurologice ale muștelor, demonstrând că genele umană și cea a muștelor îndeplinesc roluri similare. „Cu toate acestea, când am introdus variantele genetice găsite la persoanele afectate, problemele neurologice și de mișcare au fost restabilite doar parțial, sugerând că aceste variante reduc, dar nu elimină complet activitatea proteinei,” a adăugat autorul.
Experimentele suplimentare au relevat o posibilă explicație biologică. Pierderea activității BRSK1 a provocat o creștere anormală a conexiunilor între neuroni și mușchi și a crescut nivelurile unei proteine implicate în organizarea microtubulelor, un cadru structural din interiorul neuronilor. „Disrupția microtubulelor a fost legată de mai multe tulburări neurodezvoltate și neurologice,” a specificat autorul. „Concluziile noastre sugerează că funcția redusă a BRSK1 interferează cu mecanismele celulare necesare pentru dezvoltarea sănătoasă a creierului și comunicarea între neuroni.”
În ansamblu, constatările oferă dovezi puternice că variantele în BRSK1 găsite la pacienți provoacă o tulburare caracterizată prin întârzieri în dezvoltare și o gamă de simptome neurologice și comportamentale, cu sau fără epilepsie.
„Această muncă îmbunătățește înțelegerea noastră cu privire la cauzele genetice ale tulburărilor neurodezvoltate și subliniază puterea combinării descoperirii genelor bazate pe inteligență artificială cu studii experimentale în organisme model pentru a descoperi noi boli rare și biologia lor subiacente,” a afirmat autorul.
„Când am început Proiectul Texome, ne-am dorit să abordăm faptul că multe persoane nu au acces la medicina genomică și am dorit să construim un program axat pe familiile din Texas,” a declarat co-autorul Dr. Michael Wangler, profesor asociat de genetică moleculară și umană la Baylor și investigator la Duncan NRI. „Pe măsură ce proiectul a evoluat, am învățat cum inteligența artificială ne poate ajuta să interpretăm datele genomice. Acum, am descoperit și noi perspective asupra genelor precum BRSK1 în bolile neurodezvoltate. Aceste descoperiri nu doar că ajută familia, dar au potențialul de a beneficia multe alte familii în viitor.”
