Gestionarea proteinelor deformate pentru prevenirea bolii Parkinson
Proteina alpha-synuclein este abundentă în creierele sănătoase și joacă un rol esențial în facilitarea comunicării între celulele nervoase.
Cu toate acestea, în anumite condiții, proteinele alpha-synuclein deformate se pot acumula în aglomerări toxice în interiorul neuronilor. Aceste grupuri de proteine, cunoscute sub numele de corpi Lewy, reprezintă un semn distinctiv al bolii Parkinson și al unor forme de demență.
În ultimii ani, cercetătorii au descoperit că aceste proteine deformate nu rămân doar într-un singur loc: ele se răspândesc de la o celulă la alta prin spațiile fluide din creier.
„Odată ce începe să se acumuleze într-un neuron și provoacă boala, poate ieși dintr-o celulă și să ajungă în celula două. Și așa se răspândește prin creier”, afirmă Stephen Strittmatter, MD, PhD, profesor de neurologie și președinte al neuroștiințelor la Yale School of Medicine.
În cadrul unui nou proiect de știință de echipă, finanțat de Aligning Science Across Parkinson’s (ASAP), cercetătorii de la Yale School of Medicine își propun să înțeleagă mai bine ce se întâmplă cu alpha-synuclein între celulele nervoase și ce determină locul în care ajunge.
„Care este soarta sa?” se întreabă Strittmatter. „Care este echilibrul între mutarea ei din creier și preluarea ei de către un alt neuron, provocând răspândirea bolii?”
Pentru a găsi acest echilibru, Strittmatter și colegii săi plănuiesc să abordeze problema din diferite unghiuri.
Primul pas în acest demers a fost să determine care proteine din celulele nervoase erau responsabile pentru atașarea și preluarea alpha-synuclein deformate. Strittmatter compară această căutare cu găsirea unor ace într-un pai.
„Dintre cinci sau șase mii de proteine pe care le-am analizat, am găsit aproximativ 15 proteine care puteau lega synuclein etichetat. Asta înseamnă că peste 5.000 nu au putut”, își amintește el.
Dintre aceste câteva proteine, cercetătorii s-au concentrat pe cele două care erau exprimate selectiv în neuronii care conțin dopamină, cel mai afectați de boala Parkinson: receptorul metabotropic de glutamat 4 (mGluR4) și NPDC1.
În modelele preclinice, cercetătorii au descoperit că „dezactivarea” genetică a uneia sau ambelor proteine a prevenit moartea neuronilor legați de dopamină, așa cum se observă de obicei în boala Parkinson. Strittmatter speră că mGluR4, în special, ar putea reprezenta o țintă pentru tratamentele viitoare.
„Până acum, am dezactivat complet gena”, spune el, „dar livrarea unui medicament care vizează proteina mGluR4 în diferite momente ne-ar oferi mult mai multe informații despre potențialul său ca țintă terapeutică și momentul rolului mGluR4 în întreaga boală.”
În timp ce echipa lui Strittmatter încearcă să împiedice neuronii să preia proteinele deformate, o echipă condusă de Eric Song, MD, PhD, profesor asistent de oftalmologie și științe vizuale și de imunobiologie, va investiga cealaltă parte a ecuației: modul în care vasele limfatice funcționează pentru a curăța și drenajul proteinei înainte ca aceasta să se poată lega de celulele nervoase.
„Vasele limfatice sunt concepute pentru a curăța deșeurile metabolice, inflamatorii și chiar proteice din organe”, explică el. „Așa că acesta este cu adevărat locul în care se integrează partea mea, analizând drenajul limfatic al alpha-synuclein extracelular.”
Cercetătorii afirmă că ajutarea sistemului limfatic să elimine proteinele defecte, în timp ce se limitează preluarea lor de către celulele nervoase din apropiere, ar putea ajuta la încetinirea sau prevenirea răspândirii bolii. Song consideră că aceasta este exact strategia îndrăzneață pe care granturile ASAP sunt concepute să o promoveze.
„Te împinge să faci experimente mari și îndrăznețe pe care nu le-ai putea face altfel”, afirmă el. „Și acolo cred că, în loc de schimbări incrementale, se întâmplă salturile mari.”
Song a înființat în 2024 start-up-ul biotehnologic Rho Bio pentru a trata bolile oculare prin viza sistemului limfatic. În anii care au trecut, el afirmă că agonistii limfatici au arătat promisiuni pentru condiții neurodegenerative precum boala Alzheimer. Acum, el speră că același mecanism ar putea fi utilizat și în lupta împotriva bolii Parkinson.
„A fost o progresie naturală”, spune Song, „să folosim același mecanism bazat pe limfatic în boala Parkinson, deoarece formarea patologică a unei proteinoză este paralelă cu cea a bolii Alzheimer.”
Modelele preclinice actuale ale bolii Parkinson implică introducerea fibrilelor de alpha-synuclein în creierul șoarecilor sau modificarea genelor șoarecilor astfel încât aceștia să producă prea mult alpha-synuclein. Dar niciunul dintre aceste modele nu reflectă cu acuratețe alpha-synuclein extracelular pe care echipa lui Strittmatter speră să o studieze.
Din fericire, o echipă de la Yale School of Medicine, condusă de Le Zhang, PhD, profesor asistent de neurologie și neuroștiințe, era deja pe cale de a dezvolta un nou model preclinic al bolii Parkinson care reflectă mai bine progresia umană a bolii. „Este un model tranzițional care poate fi legat de pacientul în sine”, explică Zhang, „nu doar de un singur gen sau un singur lucru artificial.”
Echipa lui Zhang a descoperit că infuziile de lichid cefalorahidian uman (CSF) de la pacienți cu boala Parkinson au cauzat simptome asemănătoare bolii Parkinson în șoareci de-a lungul timpului, inclusiv agregarea alpha-synuclein în creierele șoarecilor. Asta înseamnă că este un model care poate oferi mai multe informații despre cum ar putea funcționa tratamentele la oameni. Dar Zhang spune că ar putea, de asemenea, să ne ofere ceva important despre mecanismul bolii.
„În ipoteza noastră actuală, ar putea fi un complex imun care implică alpha-synuclein patogenic și autoanticorpi umani împreună”, afirmă ea. „Acestea ar putea forma un complex imun în CSF care conduce boala.”
Când cele trei echipe și-au dat seama că fiecare lucrează independent la alpha-synuclein în afara neuronilor, amploarea întregului proiect a început să prindă contur.
„Fiecare dintre cele trei proiecte a început cumva independent”, își amintește Strittmatter. „Dar apoi ne-am dat seama că exista o suprapunere reală sau sinergie între gândirea despre synuclein extracelular într-un mod holistic.”
Cercetătorii speră că descoperirile lor ar putea indica drumul înapoi către acel echilibru esențial: tratamente care ar putea ajuta la reducerea cantității de alpha-synuclein preluate de neuroni, asigurând în același timp că mai multe dintre proteine sunt curățate
