Mini-GRID radioterapia reduce senescența celulară în modelele de gliom
Un nou studiu a fost publicat recent în Volumul 18 al revistei Aging, având ca titlu „Radioterapia mini-GRID fracționată spațial diferit moderează senescența celulară indusă de radiații în modelele de gliom și celulele normale.”
Studiul a constatat că radioterapia mini-GRID fracționată spațial a redus mai multe caracteristici ale senescenței celulare induse de radiații în două linii celulare de gliom, păstrând în același timp un efect antiproliferativ comparabil cu radioterapia convențională. În modelele de celule non-tumorale, cele două abordări de radiație au generat însă răspunsuri de senescență similare.
Cercetarea a fost condusă de primii autori M. Isabel Acuña și Miguel Ángel Prados, amândoi de la Universitatea din Santiago de Compostela. Autorii corespondenți Manuel Collado și Yolanda Prezado sunt de asemenea afiliați la Universitatea din Santiago de Compostela. Collado este, de asemenea, afiliat la Centrul Național de Biotehnologie (CNB-CSIC), iar Prezado este afiliată suplimentar la Programul Oportunius al Agenției Galiciene pentru Inovație (GAIN), Xunta de Galicia.
Radioterapia rămâne un element esențial în tratamentul cancerului, dar poate împinge celulele supraviețuitoare în senescență, o stare de oprire persistentă a ciclului celular. Celulele senescente pot dezvolta un fenotip secretor asociat senescenței (SASP), eliberând molecule inflamatorii și alte semnale care afectează țesuturile din jur și microambientul tumoral. Deși senescența poate restricționa proliferarea celulelor tumorale, senescența persistentă indusă de terapie poate contribui, de asemenea, la inflamație, rezistența la tratament și alte efecte adverse.
Radioterapia fracționată spațial (SFRT) se deosebește de radioterapia convențională prin livrarea radiației într-un model deliberat nonuniform, creând „vârfuri” de dozare ridicată separate prin „vale” de dozare mai mică. Cercetătorii au investigat dacă mini-GRID, o formă de SFRT, produce răspunsuri de senescență diferite față de iradierea uniformă convențională.
Studiul a comparat cele două abordări în celulele de gliom F98 și RG2, astrocyte rată imortalizate și fibroblaste embrionare de șoarece primare. Celulele au primit doze unice de radiație variind între 5 și 20 Gy și au fost evaluate la șapte zile după expunere, utilizând măsuri morfologice, biochimice și moleculare ale senescenței.
La 20 Gy, radioterapia convențională și cea mini-GRID au produs reduceri comparabile în numărul de celule de gliom. Totuși, efectele asupra senescenței au fost semnificativ diferite. Radioterapia convențională a crescut dimensiunea celulară și activitatea β-galactozidazei asociate senescenței, în timp ce aceste modificări au fost semnificativ atenuate după iradierea mini-GRID.
Rezultatele moleculare au întărit această diferență. Radioterapia convențională a crescut marcatorii de senescență și de deteriorare persistentă a ADN-ului, inclusiv p53, p21, p16 și γH2AX. Iradierea mini-GRID a redus acumularea acestora, cu niveluri apropiate de cele ale controalelor neiradiate. De asemenea, a redus semnificativ inducția genelor asociate SASP. Il1a, Il6 și Serpine1 au fost induse puternic de iradierea convențională, dar au rămas aproape de bază după tratamentul mini-GRID, în timp ce Cxcl1 a arătat un răspuns mai specific în funcție de linia celulară.
Cercetătorii propun că această diferență ar putea fi rezultatul distribuției spațiale a dozei mini-GRID. Vârfurile de dozare ridicată pot provoca daune letale în celulele expuse direct, în timp ce valele de dozare mai mică pot permite celulelor supraviețuitoare să repare daunele fără a activa complet un program stabil de senescență. Acest mecanism rămâne o explicație propusă și necesită investigații suplimentare.
Este important de menționat că modelul a fost diferit în celulele non-tumorale. În astrocytele imortalizate și fibroblastele embrionare de șoarece, radiația a indus senescență într-o manieră dependentă de doză, dar nu au fost detectate diferențe semnificative între iradierea convențională și cea mini-GRID la doze corespunzătoare. În condițiile experimentale testate, prin urmare, mini-GRID a atenuat senescența în celulele de gliom fără a crește senescența în modelele non-tumorale.
„Aceste observații indică faptul că radioterapia mini-GRID fracționată spațial poate altera natura calitativă a răspunsurilor la stres induse de radiații în celulele tumorale, fără a agrava senescența în țesuturile sănătoase.”
Aceste descoperiri ar putea avea implicații importante, deoarece senescența indusă de terapie poate acționa ca o sabie cu două tăișuri. Deși poate împiedica celulele deteriorate să continue să se dividă și să contribuie la răspunsurile imune antitumorale, celulele senescente persistente și SASP-ul lor pot promova inflamația și altera microambientul tumoral. Astfel, păstrarea reducerii celulelor tumorale induse de radiație, limitând totodată senescența persistentă, ar putea reprezenta un avantaj biologic util.
Cu toate acestea, studiul este preclinic. Experimentele au fost realizate utilizând un număr limitat de modele celulare de rozătoare cultivate în cultură bidimensională, cu doze unice de radiație, o configurație mini-GRID și măsurători la un singur punct în timp. Studiul nu a evaluat, de asemenea, dinamica pe termen lung a SASP-ului sau interacțiunile cu componentele imune și alte componente ale microambientului tumoral. Studii în trei dimensiuni și in vivo vor fi necesare pentru a determina dacă aceste efecte persistă în sisteme biologice mai complexe.
În general, rezultatele arată că radioterapia mini-GRID poate păstra efectele inhibitoare asupra creșterii ale radiației, reducând în același timp senescența, semnalizarea persistenței deteriorării ADN-ului și activarea SASP în celulele de gliom. Rezultatele susțin investigații suplimentare asupra modului în care livrarea spațială a radiației ar putea îmbunătăți echilibrul terapeutic între controlul tumorii și răspunsurile celulare pe termen lung nedorite.
