O cercetare de la Ohio State dezvăluie misterul intervenției ARN-ului
Cercetătorii au descoperit cum o anumită proteină gestionează procesul pas cu pas de asamblare a complexului molecular responsabil de reglementarea expresiei genelor.
Deși oamenii de știință cunosc de peste două decenii că toate celulele folosesc o strategie numită interferență ARN pentru a reglementa expresia genelor, un nou studiu este primul care descrie modul în care o proteină specifică coordonează acest proces.
Printre descoperirile surprinzătoare se numără faptul că ARN-ul mesager (mRNA) vizat pentru interferență – care suprimă proteina ale cărei instrucțiuni sunt purtate de același mRNA – contribuie și la finalizarea ultimei etape de asamblare a complexului care inhibă expresia genică.
Studiul arată că proteina de gestionare trece printr-un proces în patru pași pentru a transforma un complex precursor într-un complex de silențiere indus de ARN, sau RISC.
„Acest mecanism a fost o cutie neagră timp de un sfert de secol, de la descoperirea interferenței ARN”, a declarat Kotaro Nakanishi, profesor de chimie și biochimie la Universitatea de Stat din Ohio.
„Vizualizarea mecanismului este foarte importantă – companiile farmaceutice ar putea aprecia structurile noastre 3D, deoarece pot optimiza sau proiecta un nou medicament pe baza acestora.”
Studiul a fost publicat pe 26 mai 2026 în revista Molecular Cell.
Nakanishi a expus într-o lucrare din 2022 cum „superfamilia” celor patru proteine Argonaute este implicată în interferența ARN, explicând că microARN-urile și ARN-urile mici interferente (siRNA), ambele segmente mici de ARN care inhibă funcțiile de construire a proteinelor ale genelor, trebuie să fie încărcate în proteinele Argonaute pentru a-și îndeplini funcția – ele nu pot realiza această sarcină singure.
În această nouă cercetare, Nakanishi și colegii săi au realizat teste biochimice și microscopie electronică criogenică folosind Argonaute2 ca model, „dar pe baza datelor biochimice, credem că toate proteinele Argonaute se comportă la fel”, a adăugat acesta.
Punctul de plecare al studiului a fost incubarea unei proteine Argonaute2 umane cu un duplex siRNA specific.
Rezultatele au identificat o serie de pași: Argonaute2 încarcă ARN-ul cu două fire și selectează un fir pentru a servi drept ghid. Proteina desfășoară duplexul și elimină firul „păcătos” care nu mai este de folos.
Eliminarea a evidențiat rolul surprinzător al mRNA-ului țintă – ajutând la eliminarea firului păcătos – ceea ce a condus echipa să denumească ultima etapă TAPE, pentru ejectione asistată de țintă a firului păcătos.
Deși mRNA-urile au fost văzute în principal ca ținte ale microARN-urilor și siRNA-urilor în majoritatea cazurilor de interferență ARN, „rezultatele noastre sugerează în schimb că mRNA-urile pot, de asemenea, să se lege de RISCs-urile precursor și să faciliteze eliminarea firului păcătos în timpul maturării RISC”, au scris autorii.
„E complicat, dar are sens pentru mine că, dacă celula vizează mRNA-urile predominante, aceste mRNA-uri țintite facilitează de asemenea formarea RISC.”
Nakanishi a afirmat că descoperirile ar trebui să avanseze dezvoltarea siRNA-urilor terapeutice și a cityRNA-urilor (ARN-uri mici care induc tăierea), care ar putea fi concepute pentru a suprascrie procesele celulare naturale și a determina un proces specific de interferență ARN pentru a suprima genele problematice asociate cu diverse boli.
„Cercetătorii și companiile farmaceutice folosesc siRNA-urile ca terapie potențială pentru a opri expresia genică și a studia rolul proteinei de interes. Totuși, nimeni nu știe cum se formează RISCs”, a spus Nakanishi. „Așadar, acum putem oferi o bază structurală robustă sau o fundație pentru a proiecta sau optimiza siRNA-urile.”
Laboratorul său folosește acum aceleași tehnici pentru a confirma modul în care celelalte trei proteine Argonaute asamblează RISCs.
