O nouă structură 3D dezvăluie modul în care proteina BRD4 se leagă de cromozomi
O nouă structură 3D a unei proteine asociate cancerului, legată de partenerul său celular, oferă detalii despre modul în care proteina se leagă de cromozomi și ar putea oferi perspective pentru tratamentele viitoare.
Proteina BRD4 joacă un rol esențial în modul în care celulele citesc, copiază și repară ADN-ul și contribuie la determinarea tipurilor diferite de celule; aceasta a fost asociată cu multe tipuri de cancer și este considerată o țintă promițătoare pentru terapiile viitoare. Studiul, coordonat de cercetători de la Penn State și publicat în revista Molecular Cell, a descoperit că BRD4 poate să se atașeze de structurile de ambalare a ADN-ului din celule chiar și fără un semnal molecular care a fost considerat necesar pentru această interacțiune.
„Am fost motivați să înțelegem biologia de bază a BRD4 și ce ne poate învăța despre structura și funcția acestui grup de proteine,” a declarat Song Tan, profesor de biologie moleculară la Penn State Eberly College of Science și lider al echipei de cercetare. „Deși rolul BRD4 în cancer nu a fost focalizarea noastră imediată, pe măsură ce continuăm să construim o înțelegere mai bună a funcției sale, sperăm să dezvăluim indicii care ar putea fi utilizate în dezvoltarea unor tratamente mai eficiente.”
BRD4 face parte dintr-o familie de proteine care conțin structuri numite bromodomenii. Această proteină folosește aceste structuri pentru a se lega de cromozomi, unde ajută la controlul activării sau dezactivării altor gene. Se consideră că BRD4 se leagă de structura repetitivă a cromozomului numită nucleozom atunci când bromodomeniile sale interacționează cu proteinele numite histone din nucleozom, care au fost modificate prin adăugarea unei etichete chimice, au explicat cercetătorii.
„Studiile anterioare asupra structurii BRD4 s-au concentrat pe interacțiunea sa cu un fragment al uneia dintre proteinele histone modificate,” a spus Tan. „Am fost dornici să vedem dacă putem obține informații suplimentare despre structura și funcția sa prin imaginarea acesteia legată de un nucleozom întreg.”
Echipa a utilizat microscopie crio-electronică (cryo-EM), o tehnică puternică capabilă să surprindă imagini la scară aproape atomică, pentru a arăta că BRD4 s-a legat de histona modificată, așa cum era de așteptat, dar a legat direct și ADN-ul din nucleozom. Structura BRD4 legată de nucleozom a arătat, de asemenea, că atunci când unul dintre bromodomeni se leagă de o histonă modificată, structura proteinei creează o platformă pentru interacțiunea cu alte proteine.
„BRD4 interacționează cu multe alte proteine pentru a-și îndeplini funcția, iar structura noastră 3D pare să arate că aceasta întinde un covor de bun venit pentru aceste interacțiuni,” a declarat Jiang Zhu, profesor asistent de biochimie și biologie moleculară și co-autor principal al lucrării. „Această perspectivă structurală ne va ajuta să începem să înțelegem exact cum funcționează această proteină. Arată beneficiul imagisticii BRD4 în contextul său biologic relevant, legat de un nucleozom întreg.”
Apoi, echipa a realizat experimente suplimentare pentru a verifica dacă BRD4 ar putea să se lege în continuare de un nucleozom în absența etichetelor chimice de pe histone. Au descoperit că BRD4 se leagă de histonele nemodificate cu o afinitate aproape similară cu cea cu care se leagă de cele modificate.
„Aceasta a fost o totală surpriză,” a spus Erik M. Leith, care și-a finalizat doctoratul în programul de biochimie, microbiologie și biologie moleculară la Penn State în 2025 și este co-autor principal al lucrării. „Era o dogmă în domeniu că eticheta chimică de acetilare de pe histon era necesară pentru a atrage bromodomeniul la nucleozomi, dar cercetările noastre arată că regiunile cheie ale proteinei BRD4 ajută la legarea sa de histone nemodificate. Nu știm încă dacă acest lucru se întâmplă în celule, dar dacă se întâmplă, ar putea deschide ușa pentru descoperirea unor contexte suplimentare în care BRD4 sau alte proteine cu bromodomeniu joacă roluri biologice importante.”
Echipa de cercetare de la Penn State a inclus, de asemenea, tehnologi de cercetare Erin N. O’Donnell și Bryan P. Manzano, precum și Jean-Paul Armache. Aceștia au fost alături de Shwu-Yuan Wu și Cheng-Ming Chiang de la Universitatea Texas Southwestern Medical Center.
