Cercetarea descoperă răspunsul imun ce crește vulnerabilitatea la COVID-19 sever
Deși pandemia COVID-19 s-a diminuat semnificativ, cercetătorii continuă să investigheze motivele pentru care virusul s-a dovedit atât de mortal, provocând cel puțin trei milioane de decese la nivel mondial, conform celor mai recente estimări ale Organizației Mondiale a Sănătății (OMS).
O nouă cercetare care examinează interferonii de tip I, un grup de proteine semnalizatoare ce constituie una dintre primele linii de apărare ale organismului împotriva infecțiilor virale, a evidențiat motivele pentru care acest răspuns imunitar critic a eșuat în rândul unor pacienți cu COVID-19 sever. Studiul a constatat că aceste proteine antivirale esențiale nu au fost capabile să combată eficient coronavirusul deoarece pacienții afectați aveau o populație mare și diversă de celule B care țintesc chiar interferonii.
În condiții normale, interferonii de tip I acționează ca un sistem de avertizare timpurie, alertând celulele din apropiere despre prezența unei infecții virale și declanșând apărarea antivirală înainte ca virusul să aibă ocazia să se răspândească pe scară largă în organism. Descoperirile, publicate în revista Cell, rezultă dintr-o investigație extinsă asupra dezvoltării autoanticorpilor dăunători la pacienții cu COVID-19 sever. Cercetătorii s-au concentrat pe persoanele care au produs autoanticorpi capabili să neutralizeze interferonii de tip I, disabilizând astfel un component cheie al răspunsului imunitar antiviral.
„Cercetătorii au descoperit că acești pacienți aveau o populație mare și diversă de celule B programate specific pentru a recunoaște interferonii”, a declarat Rabih Halwani. „Este important de menționat că acest răspuns imun anormal a fost detectabil înainte ca pacienții să dezvolte o boală virală amenințătoare de viață, sugerând că nu a fost doar o consecință a infecției severe, ci mai degrabă un defect preexistent care ar fi putut contribui la vulnerabilitatea pacienților.”
Studiul are o dimensiune globală, reunind oameni de știință afiliați la universități și instituții de cercetare din Franța, Elveția, Canada, Spania, Belgia, Arabia Saudită, Suedia, Danemarca, Italia, SUA, Estonia și Emiratele Arabe Unite. Acești cercetători au colaborat la colectarea, analiza și interpretarea datelor obținute. Descoperirea se bazează pe fenomenul hiper-variabilității somatice extensive. Utilizând anticorpi monoclonali derivați din pacienți, cercetătorii au combinat cristalografia cu raze X cu analize structurale bazate pe AlphaFold3 pentru a examina sute de anticorpi. Lucrările lor au relevat amploarea remarcabilă a răspunsului imunitar, demonstrând că acești anticorpi vizează trei epitopi majori de celule B care acoperă toate regiunile principale ale interferonilor de tip I.
Conform lui Halwani, studiul oferă noi perspective asupra motivelor pentru care sistemul imunitar al anumitor indivizi cu COVID-19 sever nu a reușit să dezvolte o apărare eficientă împotriva virusului letal. Descoperirile ar putea ajuta medicii să identifice pacienții cu un risc crescut nu doar de COVID-19, ci și de alte infecții virale respiratorii, cum ar fi gripa sezonieră, precum și de pandemii viitoare cauzate de coronavirus. Rezultatele ar putea, de asemenea, să informeze dezvoltarea unor noi strategii terapeutice.
Concluziile se bazează pe o investigație cuprinzătoare a comportamentului și funcției celulelor B, celulele imune responsabile de producția de anticorpi și memoria imună pe termen lung. „Am demonstrat că aceste celule B au trecut printr-un proces prelungit numit maturare a afinității”, a subliniat Halwani. „În condiții normale, maturarea afinității îmbunătățește capacitatea anticorpilor de a se lega mai puternic de microbii invadatori. În acest caz, însă, același proces a întărit anticorpii direcționați împotriva propriilor interferoni ai organismului.”
Cu alte cuvinte, sistemul imunitar a rafinat și „antrenat” o reacție împotriva uneia dintre apărările sale antivirale esențiale. Folosind anticorpi monoclonali derivați din pacienți, cristalografia cu raze X și analiza structurală computațională, cercetătorii au reușit să cartografieze în detaliu modul în care acești anticorpi interacționează cu interferonii de tip I. „Au identificat trei regiuni majore, sau epitopi, pe moleculele de interferon care au fost vizați în mod repetat,” a notat Halwani. „Împreună, acești anticorpi au fost capabili să recunoască și să neutralizeze diferite interferoane de tip I, inclusiv interferon-α și interferon-ω.” Ca urmare, componente cheie ale sistemului antiviral al organismului au fost compromise.
Cercetătorii aduc dovezi că unii indivizi produc autoanticorpi care țintesc și neutralizează în mod greșit interferonii lor protectori, slăbind astfel un component critic al apărării antivirale a organismului. „În general, aceste descoperiri schimbă modul în care ar trebui să privim acești autoanticorpi,” a subliniat Halwani. „Ei nu sunt doar anticorpi accidentali care apar în timpul unei infecții grave. În schimb, ei derivă dintr-un răspuns B celular autoimun organizat, matur și persistent care poate exista tăcut înainte de a deveni infectat.”
Aceasta înseamnă că, atunci când un individ este ulterior expus unui virus, acești autoanticorpi preexistenți pot dezactiva sistemul de alarmă al interferonului în momentul în care este cel mai urgent necesar. În consecință, virusul poate să se replice necontrolat în stadiile timpurii ale infecției, crescând potențial probabilitatea de boală severă. Descoperirile sunt deosebit de semnificative deoarece ar putea ajuta în cele din urmă medicii să identifice persoanele cu risc crescut înainte ca infecția să se producă, în special vârstnicii și persoanele cu defecte subiacente în toleranța imună. În concluzie, cercetătorii afirmă: „Aceste descoperiri susțin un model în care un răspuns B celular derivat din centrul germinal, direcționat împotriva interferonilor de tip I, este stabilit înainte de o infecție virală severă, oferind un mecanism de bază care leagă defectul de toleranță celulară T de autoanticorpii patogeni AAN-I-IFNs care stau la baza bolilor virale severe.”
