O proteină absentă din intestin poate favoriza alergia la arahide
Pentru majoritatea oamenilor, o tartină cu unt de arahide nu reprezintă un risc. Însă pentru aproximativ 1,6 milioane de copii din Statele Unite care suferă de alergie la arahide, expunerea la acest aliment poate declanșa o reacție care pune viața în pericol.
Întrebarea de ce anumiți indivizi sunt susceptibili la alergii, în timp ce alții nu, a rămas una dintre cele mai presante enigme din cercetarea alergiilor. Un nou studiu realizat de Universitatea din Carolina de Nord sugerează un răspuns neașteptat: mucoasa intestinală ar putea fi pregătită pentru alergii înainte ca un copil să fie expus vreodată la arahide.
Publicat pe 30 septembrie în Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology (CMGH), studiul a fost condus de studentul absolvent Katelyn (Katie) Clough, printr-o colaborare între laboratoarele Dr. Shehzad Z. Sheikh și Dr. Erin C. Steinbach, în cadrul Centrului pentru Biologie și Boală Gastrointestinală (CGIBD) și Divizia de Reumatologie, Alergie și Imunologie de la UNC. Folosind secvențierea ARN-ului la nivel de celulă unică, echipa a construit o hartă de înaltă rezoluție a fiecărui tip de celulă din mucoasa intestinală a unui model de șoarece susceptibil la alergia la arahide, descoperind un defect remarcabil într-o populație specializată de celule numită celule Paneth. Această descoperire a fost confirmată apoi la pacienții pediatrici cu alergie la arahide.
Celulele Paneth sunt „sentințele” antimicrobiene ale intestinului, localizate adânc în criptile intestinale, care secretă proteine protectoare ce reglează microbiomul local și ajută la menținerea integrității barierei intestinale. Studiul a constatat că în șoarecii susceptibili la alergii, celulele Paneth nu exprimă deloc lysozyme 1 (Lyz1), o enzimă antimicrobiană cheie. Motivul este genetic: șoarecele CC027, susceptibil la alergii, moștenește cromozomul 10 de la o specie sălbatică de șoareci, CAST/EiJ, care pur și simplu nu are gena Lyz1.
Acest aspect nu este doar o curiozitate legată de șoareci. Când echipa a examinat biopsiile intestinale ale pacienților pediatrici cu alergie la arahide, a observat o scădere semnificativă a criptelor pozitive pentru LYZ comparativ cu pacienții fără alergie la arahide, sugerând că deficitul de lysozyme al celulelor Paneth este o caracteristică biologică relevantă a susceptibilității umane la alergia la arahide.
„Ceea ce m-a impresionat cel mai mult a fost că aceste modificări ale celulelor Paneth erau prezente la șoareci care nu fuseseră expuși la alergeni – animalele nu au avut niciodată contact cu arahide. Acest lucru ne spune că intestinul este deja într-o stare alterată înainte de orice provocare alergică. Defectul barierei ar putea apărea primul, iar alergia să urmeze.”
Pentru a construi atlasul celular, echipa a izolat și secvențiat ARN-ul a mii de celule epiteliale intestinale individuale din șoareci CC027 susceptibili la alergii și din șoareci C3H/HeJ rezistenți la alergii, identificând 13 populații celulare distincte, inclusiv enterocite absorbtive, celule stem, celule goblet, celule enteroendocrine, celule tuft și celule Paneth. Pe lângă descoperirea lysozyme, atlasul a relevat un model coordonat de remodelare epitelială în animalele susceptibile la alergii, care era prezent înainte de expunerea la alergeni:
O populație nouă de enterocite absorbtive responsabile la interferon (AE-IFN) a fost semnificativ diminuată în șoarecii susceptibili la alergii, sugerând programe de supraveghere antivirală și imunitară epitelială compromise.
Celulele goblet care formează o barieră de mucus protectoare au fost expandate, în timp ce celulele enteroendocrine, care reglează semnalizarea permeabilității intestinale, au fost reduse.
Celulele tuft, inițiatoare cheie ale răspunsurilor imune alergice de tip 2, au fost crescute și au arătat o exprimare crescută a receptorilor imuni alergici, inclusiv IL-4Rα.
Celulele Paneth au prezentat semne de stres celular în microscopie electronică, inclusiv reticulul endoplasmatic dilatat și granule secretoare dismorfice, consistente cu disfuncția secretorie, pe lângă scăderea producției proteinei antimicrobiene lysozyme-1.
Consecințele deficitului de lysozyme depășesc celula Paneth. Lysozyme este un regulator critic al microbiomului intestinal, eliminând selectiv bacteriile care pot promova răspunsuri imune alergice. Comparând profilele microbiene ale șoarecilor deficitari în Lyz1 cu cei CC027 susceptibili la alergii, echipa a descoperit că ambele prezintă o îmbogățire a acelorași genera bacteriene, inclusiv Ruminococcus și Akkermansia, sugerând că pierderea lysozyme conduce la o compoziție a microbiomului care promovează devierea imunității de tip 2 (alergice), expansiunea celulelor goblet și tuft și, în final, creșterea permeabilității intestinale.
„Acest studiu repoziționează epiteliul intestinal ca un posibil factor principal al susceptibilității alergice, nu un spectator pasiv”, a declarat Steinbach. „O pierdere genetică a unei singure proteine antimicrobiene în celulele Paneth cascadează în modificări ale microbiomului, deviere imunitară și o barieră intestinală pregătită pentru alergie. Acesta este un lanț mecanistic în care putem interveni potențial.”
Alergia la arahide afectează aproximativ 2% dintre copii în Statele Unite și este responsabilă pentru majoritatea cazurilor fatale de anafilaxie induse de alimente. Gestionarea actuală se bazează pe evitarea strictă a alergenilor și utilizarea de epinefrină de urgență. Imunoterapia orală oferă desensibilizare pentru unii pacienți, însă obținerea unei toleranțe susținute rămâne o provocare. Înțelegerea fundamentelor epiteliale și microbiene ale susceptibilității deschide noi căi pentru prevenire, deoarece identificarea timpurie a indivizilor cu risc ridicat sau corectarea barierei intestinale înainte de expunerea la alergen ar putea preveni dezvoltarea alergiei.
„Fiul meu are o alergie la arahide care îi pune viața în pericol, iar familia noastră, ca majoritatea familiilor care trăiesc cu alergie la arahide, calculează fiecare masă”, a spus Sheikh. „Această cercetare ne oferă un nou cadru pentru a înțelege de ce intestinul devine susceptibil în primul rând și, în cele din urmă, pentru a concepe intervenții care ar putea proteja copiii înainte de prima lor reacție alergică.”
Echipa plănuiește să extindă aceste descoperiri într-o cohortă mai mare de pacienți pediatri și să utilizeze modele de organoizi intestinale umane pentru a explora dacă corectarea deficitului de lysozyme sau a compoziției microbiomului poate restabili funcția de barieră în fundaluri susceptibile la alergia la arahide.
