Oamenii de știință cartografiază o mașină parazitară pentru combaterea bolilor tropicale
Un studiu realizat între Universitatea din Liège și Universitatea Rockefeller dezvăluie, cu o precizie aproape atomică, structura și funcția tridimensională a unei mașini moleculare gigantice esențiale pentru supraviețuirea paraziților trypanosomatizi, responsabili pentru boli grave la oameni, animale și plante.
Această descoperire aduce lumină asupra unui mecanism biologic care a rămas un mister timp de aproape patruzeci de ani și scoate în evidență mai multe caracteristici specifice acestor organisme.
Trypanosomatizii sunt paraziți care cauzează numeroase boli ce afectează oamenii, animalele și plantele. La oameni, aceștia provoacă boli tropicale precum leishmanioza, boala somnului și boala Chagas, care afectează milioane de persoane la nivel mondial. Deși există tratamente, acestea sunt limitate de eficacitate, toxicitate sau de dezvoltarea rezistenței. Problema se extinde dincolo de sănătatea umană, alți trypanosomatizi infectând animale de fermă, generând pierderi economice semnificative, iar unele specii afectând culturile și reducând considerabil randamentele agricole.
Ce face acești paraziți atât de neobișnuiți? În celulele noastre, informația genetică este mai întâi copiată în ARN, un fel de schiță care trebuie procesată înainte de a putea servi ca instrucțiuni pentru fabricarea proteinelor. Unul dintre pașii din acest proces de maturare este splicing-ul ARN-ului, în timpul căruia anumite secvențe, cunoscute sub numele de introni, sunt tăiate și îndepărtate. „Trypanosomatizii folosesc o formă foarte specifică a acestui proces, cunoscută sub numele de trans-splicing ARN SL,” explică Arnaud Vanden Broeck. „În aceste organisme, splicing-ul convențional al intronilor este extrem de rar. În schimb, practic toate ARN-urile lor mesager primesc aceeași secvență scurtă de ARN, cunoscută sub numele de ARN SL, la capătul lor 5′. Acest pas este esențial pentru maturarea ARN-urilor lor și, prin urmare, pentru funcționarea celulelor lor.”
Două aspecte fac acest mecanism deosebit de interesant: este absolut esențial pentru supraviețuirea parazitului și nu există în această formă în organismul uman. Acesta este motivul pentru care reprezintă o țintă promițătoare pentru noi tratamente, deoarece blocarea acestui pas ar putea neutraliza parazitul fără a afecta celulele noastre.
Mașina responsabilă pentru acest proces, cunoscută sub numele de trans-spliceosom, este o adevărată fabrică moleculară. Deși a fost descoperită cu aproape patruzeci de ani în urmă, modul ei de funcționare a rămas în mare parte un mister. „Nu știam exact cum sunt organizate diferitele sale componente sau cum colaborează pentru a realiza această reacție,” continuă cercetătorul. „Pentru a obține imagini de înaltă rezoluție ale acestei mașini în acțiune, am folosit microscopie electronică criogenică (cryo-EM), o tehnică care implică înghețarea rapidă a moleculelor și apoi reconstruirea structurii lor tridimensionale din sute de mii de imagini.”
Prin această metodă, oamenii de știință au reușit să capteze două etape succesive în activitatea mașinii: momentul în care ARN SL este atașat de ARN-ul mesager și starea imediat de după, odată ce această reacție este completă.
Aceste structuri dezvăluie, cu o precizie fără precedent, organizarea nucleului mașinii, modul în care diferitele ARN-uri sunt poziționate în timpul reacției și rolul mai multor proteine specifice trypanosomatizilor și absente în organismele umane. „În ciuda unor similarități cu mecanismele de splicing întâlnite în celulele noastre, trans-spliceosomul are numeroase adaptări distinctive.” Aceste descoperiri arată cum această mașină moleculară foarte veche a fost profund remodelată pentru a îndeplini o funcție diferită, oferind în același timp o perspectivă asupra istoriei evolutive a unor astfel de mecanisme în organismele eucariote.
Prin dezvăluirea arhitecturii trans-spliceosomului la o rezoluție aproape atomică, acest studiu atinge un obiectiv pe care comunitatea științifică l-a urmărit timp de decenii. „Pe lângă avansarea înțelegerii noastre fundamentale despre evoluția vieții, studiul nostru oferă o bază concretă pentru proiectarea de molecule capabile să perturbe specific această mașinărie în paraziți, fără a afecta celulele umane,” încheie Arnaud Vanden Broeck. O direcție de cercetare încurajatoare în fața bolilor care rămân greu de tratat.
