PF-04457845 încetinește declinul motor în modelele de șoareci cu SLA
Scleroza laterală amiotrofică (SLA) este o boală neurologică severă care distruge celulele nervoase responsabile de mișcarea mușchilor. Boala începe, de obicei, cu slăbiciune la nivelul membrelor sau bulbară și progresează spre insuficiență respiratorie. Tratamentul actual încetinește doar modest progresia, ceea ce subliniază necesitatea urgentă de terapii mai eficiente.
O echipă condusă de cercetători de la Universitatea Nagoya din Japonia a demonstrat că nivelurile sanguine ale substanței metabolice N-acil taurină (NAT) corelează cu progresia SLA. Aceștia au arătat, de asemenea, că PF-04457845, un compus deja dovedit a fi sigur pentru utilizare umană, încetinește declinul motor în modelele de șoareci cu SLA. Aceste descoperiri au fost publicate în revista JCI Insight.
SLA cauzează nu doar slăbiciune musculară, ci și modificări metabolice extinse, inclusiv metabolism lipidic anormal și pierdere în greutate. Cu toate acestea, relația dintre aceste modificări metabolice și progresia bolii rămâne neclară.
Pentru a investiga această legătură, profesorul Masahisa Katsuno, împreună cu colegii săi de la Școala de Medicină a Universității Nagoya, în colaborare cu cercetători de la Universitatea Medicală Aichi și Universitatea Juntendo, au analizat modificările metabolice la pacienții cu SLA. Studiile anterioare au folosit de obicei modele de șoareci sau celule stem pluripotente induse (iPS) derivate de la pacienți, dar ambele abordări au limitări. Modelele de șoareci reflectă forme genetice de SLA, în timp ce majoritatea pacienților au SLA sporadică, nonmoștenită. Celulele iPS derivate de la pacienți reprezintă în principal celule nervoase, deși SLA afectează multiple tipuri de celule.
„Prin urmare, am început prin analizarea probelor de sânge ale pacienților pentru a cartografia modificările metabolice și a identifica tratamentele sugerate de rezultate”, a declarat Katsuno.
Cercetătorii au analizat probe de sânge de la indivizi cu SLA cu progresie rapidă și lentă, precum și de la voluntari sănătoși. Screeningul a inclus 867 de metaboliti, iar NAT-urile au fost identificate ca un marker pentru SLA cu progresie rapidă. NAT face parte din sistemul endocanabinoid extins. Testele ulterioare au arătat că persoanele cu SLA cu progresie rapidă aveau niveluri mai ridicate de NAT, iar cei cu cele mai mari niveluri aveau timpi de supraviețuire mai scurți.
Cercetătorii cred că nivelurile crescute de NAT reflectă încercarea organismului de a se proteja, deși această reacție este insuficientă. Aceștia sugerează că creșterea nivelurilor de NAT prin medicație ar putea ajuta la protejarea celulelor nervoase.
Pentru a identifica tratamente potențiale, echipa a testat 29 de compuși pe neuronii motori derivați din celulele iPS ale pacienților cu SLA. Rezultatele au arătat că PF-04457845 – care blochează o enzimă ce descompune NAT-urile – a redus modificările degenerative în neuronii motori, a limitat daunele celulare și a păstrat neuritele.
Cercetătorii au tratat șoarecii cu SLA, în vârstă de opt săptămâni, cu PF-04457845, ceea ce a extins durata lor de viață (138 de zile comparativ cu 129,5 zile fără tratament), a îmbunătățit forța și mișcarea și a păstrat mai bine celulele nervoase din măduva spinării. Șoarecii sănătoși nu au arătat efecte, sugerând că beneficiile sunt specifice SLA.
Analiza expresiei genelor a arătat că medicamentul schimbă celulele imune din măduva spinării (microgliile) într-o stare mai suportivă, antiinflamatoare și alterează direct genele legate de creșterea și funcția celulelor nervoase.
„Prin abordarea noastră de traducere inversă, începând cu analiza sângelui pacienților, am identificat modificările metabolice din întregul corp”, a spus Katsuno. „Pe baza acestor descoperiri, am explorat tratamente noi și am demonstrat că medicamentul potențial este eficient atât în celulele iPS derivate de la pacienți, cât și în modelele animale.”
Cercetătorii intenționează să studieze grupuri mai mari de pacienți pentru a evalua dacă NAT este un biomarker practic pentru severitatea bolii și răspunsul la tratament. De asemenea, vor continua evaluarea PF-04457845 și a altor medicamente ca terapii potențiale care vizează NAT-urile și sistemul endocanabinoid.
