Profilarea proteinelor din sânge îmbunătățește diagnosticul bolilor rare
Cercetătorii de la Universitatea Queen Mary din Londra, Institutul Berlin pentru Sănătate de la Charité (BIH) și Genomics England au demonstrat că măsurarea proteinelor din sânge poate oferi indicii suplimentare importante despre efectele variantelor genetice, facilitând astfel identificarea diagnosticelor și a potențialelor gene cauzatoare de boli, care nu au putut fi rezolvate prin secvențierea genomului.
Studiul a analizat probe de sânge de la persoane cu boli rare care nu au obținut un diagnostic genetic în urma analizei efectuate prin Proiectul 100.000 de Genomi de la Genomics England.
Prin măsurarea a aproape 1.500 de proteine din sânge și combinarea acestor informații cu datele genômice, cercetătorii au reușit să clarifice constatările genetice anterioare neclare și să susțină diagnosticele pentru unii pacienți. Această abordare a ajutat, de asemenea, la identificarea variantelor genetice candidate și a genelor care ar putea explica condițiile altor pacienți și care merită o investigație suplimentară.
Rezultatele oferă dovada conceptului că proteomica de mari dimensiuni – măsurarea simultană a mai multor proteine – ar putea completa secvențierea genomului în diagnosticul bolilor rare.
Boli rare afectează colectiv milioane de oameni la nivel mondial, dar identificarea cauzei genetice a condiției unui pacient poate fi extrem de provocatoare. Deși secvențierea genomului și exomului au transformat diagnosticul bolilor rare, o proporție mare de pacienți nu primesc încă un răspuns definit.
O provocare specifică este interpretarea schimbărilor genetice cunoscute sub denumirea de „variante de semnificație incertă” (VUS). Aceste variante sunt identificate prin secvențiere, dar nu există suficiente dovezi pentru a stabili dacă ele sunt responsabile pentru boala pacientului.
Proteinele oferă o sursă suplimentară de informații, deoarece acestea pot oferi o evaluare funcțională a ceea ce se întâmplă ca urmare a unei variante genetice. Astfel, un nivel neobișnuit de ridicat sau scăzut al unei proteine specifice în sângele unui pacient poate oferi dovezi că o schimbare genetică are un efect biologic.
Dr. Julia Carrasco-Zanini de la Universitatea Queen Mary din Londra, autor principal al studiului, a declarat: „Secvențierea genomului a transformat capacitatea noastră de a diagnostica bolile rare, dar pentru mulți pacienți nu oferă încă un răspuns. Studiul nostru arată cum analiza proteinelor împreună cu genomul ne poate oferi un alt strat de dovezi. Dacă o variantă genetică este însoțită de un nivel neobișnuit de scăzut al proteinei corespunzătoare, de exemplu, acest lucru ne poate ajuta să înțelegem dacă acea variantă perturbă într-adevăr modul în care funcționează gena.”
Abordarea s-a dovedit a fi utilă în special pentru pacienții cu telangiectazie hemorragică ereditară (HHT), o afecțiune rară moștenită care afectează vasele de sânge. Combinarea informațiilor proteice cu cele genômice a ajutat la rezolvarea cazurilor care rămăseseră nediagnosticate în urma analizei genomice.
Măsurătorile proteinelor au ajutat, de asemenea, cercetătorii să identifice schimbări genetice care fuseseră omise de metodele standard de analizare a datelor de secvențiere a genomului.
De asemenea, echipa a investigat dacă nivelurile neobișnuite ale proteinelor ar putea indica gene care nu au fost anterior stabilite ca fiind cauzatoare ale unei boli rare specifice.
Un exemplu implică TIE1, o proteină implicată în funcția vaselor de sânge. Cercetătorii au identificat o variantă genetică rară în TIE1 la un pacient cu o afecțiune cardiacă moștenită anterior inexplicabilă, care avea de asemenea niveluri excepțional de scăzute ale proteinei TIE1 în sângele său.
Această variantă genetică a fost prezentă și la tatăl pacientului, care avea aceeași afecțiune, și nu a fost găsită la alți participanți din Proiectul 100.000 de Genomi. Experimentele de laborator ulterioare, utilizând celule derivate de la pacient, au susținut descoperirea, demonstrând niveluri și semnalizare marcant reduse ale proteinei TIE1.
Cercetătorii subliniază că descoperirile de acest fel reprezintă legături candidate între gene și boli care necesită dovezi suplimentare, mai degrabă decât cauze noi confirmate ale bolii. Totuși, ele demonstrează cum combinarea informațiilor proteice și genômice ar putea ajuta cercetătorii să prioritizeze piste promițătoare care altfel ar fi dificil de identificat.
Profesorul Damian Smedley de la Universitatea Queen Mary din Londra, autor corespondent al studiului, a spus: „Pentru persoanele care trăiesc cu o boală rară, obținerea unui diagnostic poate fi un proces lung și frustrant. Secvențierea genomului a fost extrem de puternică, dar inevitabil există cazuri în care informațiile genetice singure nu sunt suficiente. Ceea ce este captivant în legătură cu această abordare este că măsurătorile proteinelor pot oferi o altă piesă a puzzle-ului. Ele ne pot ajuta să decidăm care schimbări genetice sunt cele mai probabil relevante și unde ar putea merita să revenim la genom pentru o căutare mai bine direcționată.”
Deosebit de important este faptul că cercetătorii au utilizat probe de sânge, spre deosebire de unele abordări existente care necesită biopsii cutanate și cultivarea celulelor pacientului în laborator. Aceasta ar putea oferi o modalitate mai scalabilă și mai puțin împovărătoare de a obține informații biologice suplimentare de la pacienți.
Cercetătorii subliniază că tehnologia actuală măsoară doar o proporție a proteinelor codificate de genomul uman, iar nu fiecare proteină relevantă pentru boală poate fi detectată fiabil în sânge. În plus, nu toate variantele genetice cauzatoare de boli vor altera cantitatea unei proteine circulante în sângele pacientului.
Aceasta înseamnă că abordarea nu poate oferi încă răspunsuri pentru fiecare pacient nediagnosticat. Cu toate acestea, pe măsură ce tehnologiile proteomice devin mai cuprinzătoare și mai sensibile, descoperirile sugerează că acestea ar putea deveni un complement din ce în ce mai valoros pentru analiza genomică.
Profesorul Claudia Langenberg, director al Institutului de Cercetare în Sănătate de Precizie de la Universitatea Queen Mary din Londra, autor corespondent al studiului, a afirmat: „Adevărata oportunitate constă în aducerea împreună a diferitelor straturi de informații biologice. Genomul ne oferă planul, dar proteinele ne pot spune ceva despre modul în care acel plan este tradus în biologie pentru un pacient individual. Acest studiu demonstrează potențialul combinării acestor tehnologii pentru a extrage mai multe informații din datele genômice și, în cele din urmă, pentru a îmbunătăți capacitatea noastră de a găsi răspunsuri pentru persoanele afectate de boli rare.”
Cercetătorii afirmă că sunt necesare studii mai ample pe un spectru mai larg de boli rare și populații diverse. Îmbunătățirile în numărul proteinelor care pot fi măsurate, sensibilitatea testelor și dezvoltarea unor intervale de referință robuste vor fi, de asemenea, importante înainte ca acest tip de abordare să poată fi integrat pe scară mai largă în diagnosticul clinic.
