Rentosertib modifică semnificativ ceasurile proteomice ale îmbătrânirii în cadrul studiului IPF
Un studiu recent publicat în revista Nature Biotechnology a investigat modul în care un medicament experimental pentru fibroza pulmonară idiopatică (IPF), rentosertib, influențează semnalele biologice ale vârstei, folosind șase ceasuri proteomice diferite pentru a urmări modificările asociate tratamentului.
Scopul cercetării a fost să evalueze dacă un studiu clinic poate măsura nu doar îmbunătățirea unei boli, ci și modificările în îmbătrânirea biologică concomitent. Bolile legate de îmbătrânire împărtășesc căi biologice, oferind oportunități pentru terapii dezvoltate pentru o condiție de a influența procesele mai largi de îmbătrânire.
Ceasurile epigenetice bazate pe metilarea ADN-ului au fost primele care au permis măsurarea vârstei biologice, însă rezultate clinice inconsistent și lipsa de acord între modele au limitat utilitatea lor. Ceasurile proteomice oferă o altă abordare, deoarece proteinele sunt efectori imediați ai proceselor biologice.
În cadrul studiului, cercetătorii au analizat datele proteomice dintr-un trial clinic randomizat, dublu-orb, controlat prin placebo, al rentosertibului, desfășurat pe pacienți adulți cu IPF. Studiul a inclus pacienți cu vârste de peste 40 de ani, cu IPF stabil confirmat, în diverse locații din China.
Participanții au fost repartizați aleatoriu la tratamentul cu rentosertib, în doze de 30 mg o dată pe zi (QD), 30 mg de două ori pe zi (BID), 60 mg QD sau placebo, timp de 12 săptămâni, continuând tratamentele standard. Din cei 55 de participanți care au finalizat studiul, 43 au consimțit la un substudii proteomic, iar 1 a fost exclus din cauza lipsei măsurătorilor proteomice la săptămâna 12, rezultând 42 de participanți pentru analiză.
Probe de ser au fost colectate la începutul studiului și în săptămânile 2, 4 și 12, analizate folosind platforma Olink Explore 3072. După excluderea unor date de calitate scăzută, au rămas 2.841 de proteine pentru analiză.
S-au aplicat șase ceasuri proteomice: ProtAge, ipfP3GPT, OrganAge cronologic, OrganAge mortalitate, PAOPAC și PAC, folosite prin implementări standardizate. Modelele mixte liniare au evaluat traiectoriile proteinelor legate de tratament, ținând cont de interacțiunile grupului de tratament cu timpul, vârstă, sex, indicele de masă corporală (BMI), NPX de bază și diferențele specifice fiecărui pacient. Analizele de îmbogățire a setului de gene și comparațiile cu traiectoriile de îmbătrânire din Biobank-ul din Regatul Unit au fost de asemenea efectuate.
Cohorta analizată a cuprins 42 de participanți asiatici cu o vârstă medie de 67,1 ani. La începutul studiului, ceasurile antrenate pentru a prezice vârsta cronologică au arătat o concordanță relativă puternică cu aceasta. În schimb, ceasurile antrenate pentru mortalitate au fost mai puțin corelate cu vârsta cronologică, conform obiectivului lor de antrenare. Concordanța a fost în general mai puternică între ceasurile bazate pe vârsta cronologică, comparativ cu cele bazate pe mortalitate.
În toate cele șase ceasuri, grupurile tratate cu rentosertib au arătat în general reduceri în vârsta biologică prezisă de la bază, în timp ce participanții la placebo au avut schimbări minime sau ușoare creșteri. Cele mai puternice și consistente răspunsuri au fost observate la săptămâna 4, regimul de 30 mg BID având cele mai consistente răspunsuri, urmat de 60 mg QD și 30 mg QD.
Excluderea a șase participanți cu evenimente adverse mai severe nu a modificat semnificativ constatările. De asemenea, BMI nu a fost clar asociat cu modificările în vârsta biologică. Până la săptămâna 12, semnalul vârstei biologice prezise a atins în mare parte un platou.
Grupul de 60 mg QD a arătat cea mai mare îmbunătățire în capacitatea vitală forțată (FVC) în cadrul trialului original, dar răspunsurile ceasurilor de îmbătrânire au fost mai puțin consistente comparativ cu grupul de 30 mg BID. La săptămâna 4, toate cele patru ceasuri cronologice au detectat reduceri ale vârstei biologice în grupul de 60 mg QD, variind de la -2,71 la -3,46 ani, în timp ce ceasurile bazate pe mortalitate nu au arătat modificări comparabile. Regimul de 30 mg BID a fost detectat de ambele clase de ceasuri, arătând reduceri în cinci din cele șase ceasuri la săptămâna 4. Ceasurile de mortalitate specifice organelor au detectat, de asemenea, reduceri ale vârstei prezise pentru arteră, creier, pancreas, stomac și sistemul imunitar în grupurile selectate de tratament.
Rentosertib a modificat semnificativ traiectoriile a 326 de proteine, comparativ cu doar două în cazul placebo. Regimul de 30 mg BID a dus la cea mai extinsă reacție, inclusiv 142 de proteine afectate în mod unic. Modificările au inclus reduceri în proteinele asociate cu fibroza și matricea extracelulară (ECM), precum și modificări în proteinele implicate în metabolism și rezistența la stres. Numai 5-9% din modificările proteomice din grupurile de 30 mg BID și 60 mg QD au fost tranzitorii; majoritatea răspunsurilor au fost clasificate ca susținute sau întârziate, indicând că efectele proteomice subiacente au persistat până la săptămâna 12, în ciuda platoului vârstei biologice.
Comparația cu 55.319 adulți mai în vârstă din Biobank-ul din Regatul Unit a arătat că proteinele modulate de rentosertib erau îmbogățite de 1,74 ori pentru proteinele asociate cu vârsta. Regimul de 30 mg BID a prezentat un model opus față de traiectoriile normale de îmbătrânire, în timp ce regimul de 60 mg QD nu a arătat același lucru. Analizele de îmbogățire a setului de gene au indicat, de asemenea, modele asociate cu senescența, opuse între grupurile tratate și cele cu placebo. Cărțile de semnalizare a factorilor de creștere implicând kinazele receptorilor de tirozină, kinazele activate de mitogen, RAS și PI3K–Akt au fost reglate negativ în grupurile tratate.
Rezultatele sugerează că multiple ceasuri proteomice au detectat în mod constant reduceri în vârsta biologică prezisă pe parcursul tratamentului cu rentosertib, cu regimul de 30 mg BID având cea mai puternică concordanță între ceasuri. Analizele proteomice au identificat, de asemenea, modificări asociate cu tratamentul în căile de senescență, metabolism, factori de creștere și fibroză.
Aceste rezultate susțin integrarea endpoint-urilor legate de îmbătrire în studiile clinice axate pe boli pentru a evalua posibilele efecte geroprotective alături de rezultatele terapeutice convenționale. Totuși, dimensiunea mică a eșantionului, urm
