Studiul dezvăluie o cale comună care promovează fibroza cardiacă
Cercetătorii de la Institutul Cardiovascular Stanford au identificat o cale de semnalizare neașteptată care contribuie la fibroza cardiacă, acumularea de țesut cicatricial care îngreunează funcționarea normală a inimii.
În colaborare cu specialiști de la UCLA, Universitatea din Boston, Centrul de Cancer MD Anderson, Universitatea din Arizona și Greenstone Biosciences, echipa a descoperit că trei receptori de pe suprafața fibroblastelor cardiace convergeau pe același semnal care promovează fibroza. Această descoperire a fost confirmată în celule umane, țesuturi umane de inimă inginerizate și modele pe șoareci.
Fibroza cardiacă apare în diverse forme de boli cardiace și contribuie la insuficiența cardiacă, însă nu există terapii aprobate care să vizeze direct acest proces de cicatrizare.
„Acest studiu identifică un semnal comun prin care mai mulți receptori de adenosină pot activa fibroblastele cardiace”, a declarat Joseph C. Wu, MD, PhD, director al Institutului Cardiovascular Stanford și autor corespunzător al studiului. „Prin combinarea modelelor de celule stem umane cu studii mecanistice și experimente pe animale, am putut conecta un rezultat de screening la o cale biologică specifică care merită o investigație terapeutică ulterioară.”
Cercetătorii au creat un sistem de screening cu medicamente folosind celule stem pluripotente induse umane, care pot fi cultivate în număr mare și transformate în diferite tipuri de celule cardiace.
Ei au analizat aproximativ 4.000 de compuși bioactivi pentru a verifica abilitatea acestora de a opri fibroblastele cardiace să devină activate și să producă celule cicatriciale. Compusul promițător CGS15943, sau CGS, care blochează mai mulți receptori de adenosină, a ieșit în evidență ca principal candidat. Efectele sale antifibrotice au fost confirmate în fibroblastele cardiace umane primare, fibroblastele de la pacienți cu cardiomiopatie și în țesuturi umane de inimă inginerizate tridimensionale.
În țesuturile inginerizate, CGS a redus rigiditatea și a îmbunătățit contracția și relaxarea. La șoareci care aveau deja fibroza cardiacă și o funcție cardiacă afectată, CGS a încetinit cicatrizarea suplimentară și declinul funcțional, deși nu a eliminat țesutul cicatricial deja prezent.
„Am dorit o platformă de screening care să permită excluderea rapidă a oricăror medicamente care dăunează inimii, nu doar una care identifică compuși care opresc cicatrizarea”, a spus Hao Zhang, MD, profesor asistent la UCLA și autor co-corespunzător al studiului, care a inițiat cercetarea la Stanford.
CGS blochează receptorii pentru adenosină, o moleculă de semnalizare naturală care crește în timpul stresului și al leziunilor tisulare. Cercetătorii s-au concentrat pe trei receptori de adenosină (subtipurile A1, A2A și A2B) găsiți pe fibroblastele cardiace.
Acești receptori fac parte din familia mare de receptori cu proteină G, sau GPCR. De obicei, aceștia semnalizează prin diferite proteine G-alpha și pot produce efecte diferite, uneori opuse. Însă cercetătorii au descoperit că toți trei converg, de asemenea, pe un semnal comun numit G-beta-gamma, un partener de semnalizare GPCR adesea neobservat.
Blocarea unui singur receptor la un moment dat a avut doar un efect limitat asupra activării fibroblastelor. Blocarea tuturor celor trei simultan a generat un răspuns mult mai puternic. Această descoperire poate explica de ce studiile anterioare care s-au concentrat pe receptori individuali de adenosină au avut rezultate mixte.
„Acești receptori de adenosină semnalizează de obicei prin diferite proteine G-alpha, dar aici arătăm că toți trei semnalizează într-un mod neconvențional”, a declarat Rabindra V. Shivnaraine, PhD, un co-autor al studiului. „Acest semnal G-beta-gamma comun și neconvențional ajută la explicarea motivului pentru care blocarea receptorilor împreună a avut un efect antifibrotic mult mai puternic decât țintirea lor unul câte unul.”
Cercetătorii au testat apoi dacă G-beta-gamma contribuie la fibroza cardiacă. Într-un model de leziune cardiac la șoareci, blocarea selectivă a acestui semnal în fibroblaste a redus fibroza cardiacă și a îmbunătățit funcția inimii.
Experimentele suplimentare au legat G-beta-gamma de semnalele de aval care controlează activarea fibroblastelor și genele care produc cicatrici. Împreună, rezultatele sugerează că țintirea unui punct comun unde se întâlnesc mai multe semnale ale bolii ar putea fi mai eficientă decât blocarea acestor semnale individual.
CGS este un compus de cercetare de tip dovadă a conceptului, nu un tratament stabilit. Dezvoltarea ulterioară a medicamentului ar necesita optimizare și studii dedicate de siguranță și farmacocinetică. Cercetătorii au observat, de asemenea, efecte antifibrotice în fibroblastele umane de keloid și într-un model pe șoareci de fibroza pielii, sugerând că această cale merită studiată și în fibroza dincolo de inimă.
Studiul, „Targeting an atypical G protein-coupled receptor signaling pathway for cardiac fibrosis therapy,” a fost publicat în Science.
