Descoperire recentă: tumorile colonice mutante se adaptează la inhibitorii KRAS
Un nou studiu preclinic realizat de cercetători de la Centrul de Cancer MD Anderson al Universității Texas și de la Weill Cornell Medicine a dezvăluit mecanisme adaptive genetice și de stare celulară care contribuie la rezistența la inhibitorii KRAS în rândul pacienților cu cancer colorectal cu mutații KRAS.
Această descoperire sugerează că abordarea răspunsurilor inflamatorii timpurii prin adăugarea blocării TBK1 la inhibarea KRAS ar putea reprezenta o strategie promițătoare pentru depășirea rezistenței la tratament.
Studiul, publicat astăzi în Cancer Cell, a fost co-condus de Salvador Alonso Martinez, M.D., asistent profesor de Oncologie Medicală Gastrointestinală la UT MD Anderson, și Kevan Chu, un student absolvent la Weill Cornell Medicine. Lukas Dow, Ph.D., profesor de medicină la Weill Cornell Medicine, a fost coautor corespunzător al lucrării, alături de Alonso Martinez.
Rezultatele studiului au evidențiat schimbările genetice și de stare celulară pe care tumorile colorectale le utilizează pentru a scăpa de inhibarea KRAS. Țintirea răspunsului inflamator timpuriu adaptat ar putea fi cheia pentru oprirea rezistenței și îmbunătățirea eficacității terapiilor KRAS pentru acești pacienți.
KRAS este cel mai frecvent gen asociat cu cancerul mutat în cancerul colorectal, cu mutații identificate în aproape jumătate din cazuri. Totuși, doar o mică parte din cancerele cu mutații KRAS răspund la tratamentele cu inhibitorii KRAS adagrasib și sotorasib, iar pacienții au adesea răspunsuri de scurtă durată și un prognostic slab. Studiile au sugerat că tratamentul ar putea provoca mutații secundare ale căilor care contribuie la această rezistență, dar rămâne neclar.
Pentru a înțelege mai bine, cercetătorii au folosit secvențierea genică țintită și transcriptomica spațială la nivel de celulă pentru a examina probele clinice corespunzătoare pacienților colectate înainte și în timpul tratamentului cu inhibitorii KRAS și la progresia bolii. De asemenea, au testat modele de organoizi preclinici rezistenți la inhibitorii KRAS.
Cercetătorii au descoperit că, în timp ce unele celule rezistente dobândesc mutații secundare, altele își schimbă comportamentul sau starea celulară pentru a supraviețui. Aceasta înseamnă că rezistența nu provine dintr-o singură sursă, ci din factori genetici și non-genetici care coexistă adesea în aceeași tumoră.
În probele timpurii ale pacienților aflați în tratament, cercetătorii au observat că inhibitorii KRAS declanșează un răspuns timpurie de alarmă în celulele canceroase, activând semnalele legate de inflamație pentru a le ajuta să se adapteze și să supraviețuiască.
Blocarea TBK1 a redus acel răspuns inflamator timpurie și a depășit rezistența la tratament în modelele preclinice, sensibilizând celulele la inhibarea KRAS.
Studiul sugerează că targetarea răspunsurilor inflamatorii timpurii ar putea oferi o abordare mai durabilă decât concentrarea exclusiv pe mutațiile genetice secundare. Deși sunt necesare studii clinice suplimentare, combinațiile care asociază inhibitorii KRAS cu blocarea TBK1 ar putea reprezenta o abordare terapeutică promițătoare pentru a ajuta la prevenirea sau întârzierea rezistenței la pacienții cu cancer colorectal cu mutații KRAS.
