Studiul leagă stresul cauzat de metilglioxal de rezistența la imunoterapie în cancerul triplu-negativ
Metabolismul celulelor canceroase poate juca un rol esențial în capacitatea lor de a evada sistemul imunitar.
Un studiu recent realizat de cercetători de la Universitatea din Liège a evidențiat modul în care stresul provocat de metilglioxal – un produs secundar al metabolismului tumoral – promovează imunosupresia și formarea metastazelor, contribuind astfel la rezistența la imunoterapie și progresia cancerului triplu-negativ.
Cancerul necesită o creștere rapidă, motiv pentru care celulele canceroase își modifică metabolismul și consumă cantități mari de glucoză. Această activitate generează, în special, metilglioxal (MG), o moleculă foarte reactivă, recunoscută ca un factor cheie în progresia tumorilor și răspândirea metastazelor în cancerul mamar triplu-negativ.
Lucrări anterioare realizate de echipe de la Institutul GIGA (Universitatea din Liège) au arătat că un dezechilibru între producția de metilglioxal și detoxificarea acestuia prin sistemul glyoxalase – cunoscut sub denumirea de „stres metilglioxal” – favorizează formarea metastazelor. De această dată, cercetătorii au căutat să înțeleagă cum acest fenomen influențează mediul imunitar al tumorii.
Folosind modele preclinice de cancer mamar și analiza datelor pacienților, Victoria Mohring și colegii săi au identificat o legătură strânsă între stresul metilglioxal și acumularea celulelor supresoare derivate din granulocite (g-MDSCs). Aceste celule imune sunt cunoscute pentru capacitatea lor de a suprima răspunsurile antitumorale și de a ajuta tumorile să evite supravegherea imunitară.
Rezultatele sugerează că stresul metilglioxal stimulează expansiunea acestor celule imunosupresoare, în special prin activarea unor căi inflamatorii specifice și prin creșterea factorilor care promovează recrutarea lor. În datele pacienților cu cancer mamar triplu-negativ, o semnătură genică asociată stresului metilglioxal a fost corelată cu markerii de infiltrare a g-MDSC.
Cercetătorii au observat, de asemenea, că această semnătură moleculară ar putea fi utilizată pentru a distinge între pacienții cu melanom care răspund și cei care nu răspund la imunoterapia țintită pe PD-1. Această observație sugerează că nivelul de stres metilglioxal ar putea fi asociat cu eficacitatea anumitor tratamente de imunoterapie.
Aceste rezultate întăresc ideea că metabolismul tumoral nu se limitează doar la furnizarea de energie celulelor canceroase, ci că joacă un rol activ în remodelarea mediului lor imunitar.
Echipa a explorat apoi o abordare terapeutică menită să neutralizeze metilglioxal folosind carnosină, o moleculă capabilă să-l capteze. Într-un model de cancer mamar triplu-negativ rezistent la imunoterapie, această strategie, combinată cu tratamentul anti-PD-1, a redus acumularea g-MDSCs, precum și sarcina metastatică pulmonară.
Aceste rezultate evidențiază o legătură directă între vulnerabilitatea metabolică a celulelor tumorale și capacitatea lor de a remodela microambientul imunitar. Ele sugerează, de asemenea, că o abordare combinată ce vizează atât metabolismul tumorii, cât și mecanismele de evaziune imunitară ar putea constitui o nouă strategie pentru combaterea cancerelor rezistente la imunoterapie.
Dincolo de cancerul mamar triplu-negativ, acest studiu subliniază rolul deosebit de important al metabolismului tumoral în răspunsul la tratament. Aceasta deschide calea pentru dezvoltarea de noi abordări care combină imunoterapia și targetarea metabolică, cu scopul de a restabili apărarea sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase și de a limita formarea metastazelor.
De asemenea, această cercetare oferă perspective noi pentru identificarea biomarkerilor capabili să prezică răspunsul la imunoterapie și, în cele din urmă, să personalizeze mai bine tratamentele pacienților.
