Studiul evidențiază prejudecăți în instrumentele de prezicere a mutațiilor genetice periculoase
Când un pacient are ADN-ul său analizat, acesta este comparat cu o versiune de referință a genomului uman.
Această comparație permite geneticilor și experților în boli rare să examineze lista locurilor în care ADN-ul pacientului diferă de cel de referință. Cele mai multe variații sunt inofensive și comune în rândul multor oameni, dar unele pot provoca îmbolnăviri.
De obicei, un software de calcul asistă la acest proces de evaluare. Programul analizează lista și evaluează fiecare diferență în funcție de cât de periculoasă pare. Medicii pot utiliza aceste scoruri pentru a ghida opțiunile de tratament. Cercetătorii din laboratoare din întreaga lume pot folosi informațiile pentru a studia posibilele mecanisme de acțiune.
O echipă de cercetare condusă de Dr. Donate Weghorn de la Centrul pentru Reglementare Genomică (CRG) din Barcelona a testat acum 50 dintre cele mai bune instrumente de predicție utilizate pentru acest scop, analizând 13,5 milioane de mutații distribuite pe 6.659 de gene umane.
Studiul, publicat astăzi în American Journal of Human Genetics, arată că aproape toate programele supraestimează potențialul de daune al mutațiilor mai puțin frecvente decât media și subestimează efectul mutațiilor mai frecvente.
Grupul de cercetare a descoperit că acest lucru se întâmplă deoarece aproape toate programele de calcul analizează o regiune din ADN și verifică dacă acel loc a rămas neschimbat de-a lungul evoluției, timp de milioane de ani. Dacă a rămas constant, software-ul concluzionează că a fost conservat dintr-un motiv și că, prin urmare, schimbarea acestuia ar fi dăunătoare.
Aceasta include programe precum AlphaMissense, dezvoltate de Google DeepMind, alături de EVE și popEVE, co-dezvoltate de alte grupuri de cercetare de la CRG. Dezvoltatorii unora dintre programele testate consideră că efectul va fi modest într-un context diagnostic. În opinia lor, este puțin probabil să schimbe interpretarea variantelor clar dăunătoare, dar ar putea reorganiza clasificarea variantelor cu efecte moderate prezise.
Studiul recent constată că modelele sunt părtinitoare deoarece unele regiuni din genomul uman pot fi mult mai predispuse la mutații comparativ cu alte regiuni. De exemplu, Dr. Weghorn a arătat anterior că punctele de început ale genelor sunt cu 35% mai predispuse la mutații decât alte regiuni. Grupuri de cercetare din întreaga lume au identificat, de asemenea, alte tipuri de zone hotspot de mutație în diferite regiuni sau au descoperit zone care aproape nu se schimbă deloc, deoarece acolo nu se întâmplă mare lucru.
„Pentru unele variante, ar putea fi că, dacă se ia în considerare biologia ratelor de mutație, acestea ar putea trece de la inofensive la dăunătoare”, afirmă Dr. Donate Weghorn. „Pentru majoritatea, însă, va fi o schimbare mai graduală”, adaugă aceasta.
Cercetătorii au constatat că mutațiile în genele pentru repararea ADN-ului, pentru cili și pentru funcția spermatozoizilor sunt adesea evaluate ca fiind periculoase, în timp ce genele legate de dizabilitatea intelectuală și de condițiile transmise de un singur părinte sunt adesea subevaluate.
„Ambele ar fi problematice”, spune Weghorn.
Pentru a testa instrumentele predictive, echipa a utilizat datele obținute din experimentele efectuate în laboratorul lui Ben Lehner, tot de la CRG. Grupul lui Lehner a realizat fizic sute de mii de mutații pe 500 de fragmente de proteine umane și a măsurat daunele cauzate de fiecare dintre acestea.
Aceste măsurători au arătat că mutațiile care apar mai frecvent tind să fie ușor mai puțin dăunătoare. Viața pare să aibă o toleranță înnăscută pentru cele mai comune erori, o idee propusă cu decenii în urmă din teorie, dar niciodată demonstrată prin măsurători ale funcției proteice.
Descoperirea că genomurile par să fi evoluat pentru a fi robuste împotriva celor mai comune mutații deschide o nouă modalitate de a gândi despre evoluția genomică însăși.
Grupul de cercetare Weghorn a arătat că acest efect este prea mic pentru a explica ceea ce fac programele, care au rămas distorsionate chiar și după ce cercetătorii au corectat pentru acest aspect.
Cu toate acestea, cercetătorii subliniază că concluziile studiului lor nu pot determina impactul asupra rezultatului unui singur pacient, deoarece software-ul utilizat este doar unul dintre instrumentele pe care experții clinici le folosesc pentru a ghida direcțiile diagnostice și de tratament.
Conform autorilor studiului, soluția ar implica modificarea software-ului pentru a include informații despre hărțile în care genomul uman este mai mult sau mai puțin predispus la mutații.
