Terapia combinată depășește rezistența la imunoterapie în glioblastom
Cercetătorii de la The Wistar Institute au identificat un tratament combinat care depășește două dintre cele mai mari obstacole ale imunoterapiei în cazul glioblastomului.
Un nou studiu publicat în Neuro-Oncology arată că reprogramarea celulelor mieloide, un tip de celule imune pe care tumorile de glioblastom le folosesc pentru a se proteja, concomitent cu stimularea celulelor T care luptă împotriva cancerului, a dus la reducerea tumorilor și la prevenirea recidivei acestora.
Imunoterapia funcționează în multe tipuri de cancer, dar în cazul glioblastomului a avut doar o rată de succes de 10%. Studiul nostru demonstrează că terapia combinată este esențială pentru a face imunoterapia eficientă pentru pacienții cu glioblastom. Trebuie să ne concentrăm asupra a două populații diferite de celule.
Glioblastomul este cel mai agresiv și mortal cancer primar de creier la adulți. Imunoterapiile care au transformat tratamentele pentru alte tipuri de cancer au eșuat în mare parte în acest caz, în parte deoarece tumorile de glioblastom sunt saturate cu celule mieloide – celule imune care, în interiorul tumorii, suprimă sistemul imunitar prin inhibarea celulelor T din apropiere care ar ataca cancerul. Celulele T funcționale care ajung la tumoră se confruntă cu o a doua problemă: devin active cronic, ceea ce le epuizează în starea disfuncțională numită epuizare, lăsându-le incapabile să distrugă celulele tumorale.
În parteneriat cu colaboratori internaționali, laboratorul lui Veglia a început să investigheze mecanismul care face ca celulele mieloide din tumorile de glioblastom să devină imunosupresive. Prin realizarea unui inventar celulă cu celulă al celulelor imune din tumorile într-un model preclinic, au descoperit că cele două celule mieloide cele mai abundente și imunosupresive din tumoră prezentau semne puternice de hipoxie, sau foamete de oxigen. În laborator, au confirmat că hipoxia era un factor critic în recrutarea celulelor mieloide pentru a proteja tumora, deoarece lipsa de oxigen era suficientă pentru a transforma aceste celule în supresoare puternice ale celulelor T.
Pentru a reduce hipoxia din tumoră, cercetătorii au utilizat o doză mică de axitinib, un medicament care este deja utilizat în combinație cu imunoterapia pentru a trata cancerul renal avansat. În modelul preclinic, axitinib a redus foametea de oxigen din tumoră și a împiedicat reprogramarea celulelor mieloide pentru a suprima celulele T. Drept urmare, mai multe celule T au pătruns în tumoră. Cu toate acestea, axitinib singur a extins supraviețuirea medie doar modest, de la 17 la 19 zile.
„Reducând hipoxia, putem afecta activitatea imunosupresivă a celulelor mieloide, iar acest lucru duce la acumularea mai multor celule T în microambientul tumoral. Dar acest lucru nu este suficient, deoarece atunci când celulele T ajung în tumoră, ele devin epuizate,” a declarat Veglia.
Majoritatea celulelor T care luptă împotriva tumorilor și care s-au acumulat după tratamentul cu axitinib erau celule T epuizate de tip efectoare: celule T care sunt pe cale de a se epuiza, dar care nu au ajuns încă într-o stare disfuncțională terminală. Cu alte cuvinte, aceste celule T sunt uzate, dar încă dețin capacitatea de a ataca cancerul. Este demn de menționat că aceste celule erau marcate de receptorul 4-1BB, ceea ce indica faptul că au recunoscut ținta cancerului pe care doreau să o atace. Echipa a considerat că activarea 4-1BB printr-o abordare imunoterapică ar putea spori atât numărul, cât și calitatea acestor celule T.
„Combinația de axitinib și agonistul 4-1BB a fost mult mai puternică decât oricare dintre tratamentele singure,” a spus Veglia. Tratamentele combinate au extins supraviețuirea medie la 42 de zile în modelele murine, cu o rată de supraviețuire pe termen lung de 40%. În plus, re-expunerea la celulele tumorale mai târziu nu a provocat o nouă creștere a tumorii, indicând că sistemul imunitar a dezvoltat o memorie durabilă împotriva cancerului.
În continuare, Veglia speră să testeze combinația într-un studiu clinic cu pacienți cu glioblastom. Laboratorul său intenționează, de asemenea, să experimenteze asocierea axitinibului cu terapia CAR T pentru a verifica dacă reducerea hipoxiei poate ajuta celulele T inginerizate să fie mai eficiente împotriva tumorilor solide, unde acestea se confruntă în prezent cu dificultăți. Deoarece tumorile hipoxice sunt printre cele mai rezistente la imunoterapie, Veglia crede că strategia ar putea extinde în cele din urmă dincolo de creier la cancere precum cancerul pancreatic, care este, de asemenea, foarte hipoxic.
„Nu există tratamente curative pentru glioblastom, așa că aceasta este o oportunitate de a face o diferență reală pentru pacienți,” a spus Veglia. „Suntem, de asemenea, încântați să vedem dacă descoperirile noastre se extind la alte tipuri de cancer recalcitrante și, în cele din urmă, să îmbunătățească rezultatele pentru acești pacienți, de asemenea.”
