Toxoplasma transformă suprafețele celulelor gazdă pentru a iniția invazia
Înainte ca parazitul Toxoplasma gondii să poată invada o celulă, trebuie să știe că a ajuns în locul potrivit.
Noile cercetări realizate la Whitehead Institute arată că parazitul nu recunoaște pur și simplu o ușă deja existentă în celulă. În schimb, el contribuie la crearea condițiilor necesare pentru propria sa intrare.
O echipă de cercetători din laboratorul lui Sebastian Lourido a descoperit că Toxoplasma reorganizează proteinele acoperite cu zaharuri de pe suprafața celulelor gazdă, creând patch-uri specializate de membrană într-un mod dependent de colesterol, care ajută la declanșarea mecanismului de invazie al parazitului.
„Celula gazdă, departe de a fi o entitate pasivă, statică în acest proces, este de fapt supusă unei amestecări și remodelări a suprafeței de către parazit pentru a obține condițiile adecvate pentru intrare”, a declarat Lourido.
Studiul, condus de Dylan Valleau, a fost publicat în The EMBO Journal pe 25 septembrie.
Toxoplasma gondii este parazitul unicelular care cauzează toxoplasmoza. Acesta face parte dintr-un grup mai mare de paraziți numiți apicomplexani, care include Plasmodium, parazitul responsabil pentru malarie, și Cryptosporidium, care cauzează criptosporidioza. Acești paraziți trebuie să invadeze celulele gazdă pentru a supraviețui și a se reproduce. Toxoplasma finalizează întregul proces de invazie în mai puțin de un minut.
Laboratorul lui Lourido a fost interesat de un mister fundamental legat de acest proces: Cum știe un parazit când a ajuns la o celulă gazdă și ar trebui să se angajeze în intrare?
Un pas cheie în tranziția de la contact la invazie este descărcarea organelilor specializate numite roptri. La momentul precis, Toxoplasma eliberează conținutul acestora în celula gazdă. Printre acestea se numără proteine care manipulează celula gazdă și ajută la stabilirea receptorilor folosiți de parazit pentru a intra – practic, permițând Toxoplasma să își creeze propria ușă.
Oamenii de știință identificaseră mai multe componente ale mecanismului parazitului implicate în descărcarea roptrilor, dar ce îi spune parazitului când să declanșeze acel mecanism a rămas neclar. Noul studiu oferă o parte din răspuns.
În loc să caute gene suplimentare ale parazitului implicate în invazie, cercetătorii au abordat întrebarea din perspectiva cealaltă. Aceștia au perturbat sistematic genele din celulele gazdelor mamifere și au analizat care dintre acestea erau necesare pentru ca Toxoplasma să descarce cu succes roptri.
Este important de menționat că screeningul s-a concentrat în mod special pe descărcarea roptrilor, și nu pe procesele mai ample de invazie și replicare. Aceasta a permis cercetătorilor să se concentreze pe factorii gazdă implicați în momentul în care parazitul se angajează în intrare.
Două căi au ieșit în evidență: N-glicozilarea, prin care zaharuri complexe numite glicani sunt atașați proteinelor de pe suprafața celulei, și producția de colesterol.
Inițial, colesterolul și glicozilarea păreau două piste separate. Cu toate acestea, pe măsură ce cercetătorii le-au urmărit, căile au convergit.
Echipa a identificat trei proteine Toxoplasma, cunoscute colectiv sub denumirea de complexul MIC1/4/6, care recunosc glicani particulari de pe suprafața celulelor gazdă. Proteinele parazitului par să adune proteinele gazdă glicozilate, în timp ce colesterolul ajută la facilitarea acelei reorganizări.
Rezultatul, propus de cercetători, este o mică regiune specializată, sau microdomeniu, în membrana gazdei care conține caracteristicile moleculare necesare pentru descărcarea roptrilor. Practic, parazitul strânge componentele celulei gazdă într-un loc care creează condițiile adecvate pentru intrare.
Când cercetătorii au intervenit asupra formării acelui microdomeniu – prin eliminarea colesterolului din celulele gazdă, perturbarea căilor relevante de glicozilare sau interferând cu capacitatea parazitului de a recunoaște zaharurile – descărcarea roptrilor a scăzut și invazia a fost afectată.
Descoperirile pot explica de asemenea de ce Toxoplasma nu activează prematur mecanismul de invazie ori de câte ori întâlnește aceste zaharuri comune.
Glicanii sunt abundenti în și în jurul celulelor. Răspunsul la un singur zahar ar putea, prin urmare, să declanșeze descărcarea roptrilor la momentul greșit. Cerința ca parazitul să grupeze mai întâi proteinele glicozilate poate oferi un semnal mai fiabil că a realizat contactul apropiat cu membrana celulei gazdă necesar pentru o invazie reușită.
Această strategie ar putea explica de asemenea gama largă de celule gazdă potențiale pentru Toxoplasma. Zaharurile recunoscute de complexul MIC1/4/6 sunt distribuite pe scară largă în țesuturile mamiferelor, iar complexul poate recunoaște mai mult de un tip de glican.
Cercetătorii au demonstrat, de asemenea, că această interacțiune recent identificată poate fi perturbată. Adăugarea de zaharuri libere care concurau cu glicanii de pe suprafața celulei gazdă a inhibat descărcarea roptrilor. Deși zaharurile utilizate în experimente nu sunt medicamente potențiale, rezultatele oferă dovezi de principiu că intervenția asupra acestei interfețe gazdă-parazit poate perturba invazia.
Descoperirile ar putea extinde implicațiile dincolo de Toxoplasma. Studiul sugerează că parazitul exploatează unele dintre aceleași caracteristici fundamentale ale membranelor celulelor gazdă utilizate de anumite virusuri, indicând vulnerabilități celulare comune pe care diferiți patogeni le pot exploata.
În prezent, acest lucru schimbă imaginea rolului celulei gazdă în invazia Toxoplasma. În loc să servească drept o suprafață pasivă care așteaptă ca parazitul să găsească receptorul potrivit, membrana gazdă este activ reorganizată și remodelată de invadator.
Prin strângerea moleculelor gazdă într-o aranjare corespunzătoare, Toxoplasma pare să creeze semnalul de care are nevoie pentru a se angaja în invazie – pregătind efectiv propria ușă înainte de a păși prin ea.
