Un model computerizat ar putea optimiza designul degradatorilor de proteine
O echipă de cercetători de la Weill Cornell Medicine a dezvoltat un model computerizat care va ajuta oamenii de știință să dezvolte mai eficient terapii care distrug proteinele, un tip mai nou de tratament care promite rezultate promitătoare în cazul cancerului.
Studiul a fost publicat pe 13 iulie în Nature Communications.
Majoritatea medicamentelor utilizează o moleculă mică pentru a face proteinele care cauzează boli inofensive, însă terapiile de degradare a proteinelor își propun să distrugă complet proteina țintă. Eliminarea proteinelor, cum ar fi cele cu mutații care cauzează cancer sau proteinele produse în cantități excesive, poate oferi avantaje față de incapacitatea de a dezactiva o proteină. Noul model ar putea reduce cu ani întregi procesul de dezvoltare a unei noi terapii de degradare a proteinelor.
Degradarea proteică direcționată folosește mecanismele existente în celulele tale pentru a elimina proteinele nedorite și le redirecționează pentru a viza o proteină care cauzează boli. „Am dezvoltat un cadru pentru a determina cum să proiectăm cel mai eficient un degrader care să distrugă proteina țintă”, a declarat Dr. Olivier Elemento.
Degradații de proteine funcționează prin legarea de proteina țintă și de mecanismul celular de degradare a proteinelor, utilizând o moleculă de legătură pentru a le menține împreună. Până acum, procesul de dezvoltare a degradatorilor de proteine s-a bazat pe încercări repetate pentru a determina ce funcționează, un proces care consumă mult timp și resurse. Însă Dr. Wei Du, un fost student doctorand în laboratorul Dr. Elemento, a dezvoltat un model matematic pentru a eficientiza acest proces. Acesta le permite oamenilor de știință să identifice proteinele care ar putea fi ținte bune pentru un degrader și să traseze cea mai rentabilă cale pentru optimizarea degraderului.
„Am demonstrat că pentru proteinele țintă cu o rată de întoarcere lentă, chiar și o afinitate relativ slabă de legare a degraderului poate duce la o degradare puternică”, a spus Dr. Du. „De asemenea, am generat o listă de potențiali ținti cu o mare valoare pentru dezvoltarea degradatorilor.”
Degradații de proteine ar putea fi un instrument deosebit de util pentru a elimina proteinele cu mutații care cauzează cancer, a subliniat Dr. Elemento. De exemplu, o proteină care are 200 de copii într-o celulă normală poate ajunge brusc la 2.000 din cauza unei mutații legate de cancer. În acest caz, nu este suficient să se dezactiveze proteina; este posibil să fie necesară eliminarea acesteia sau măcar reducerea excesului de proteină la nivelul normal pentru a preveni daunele cauzate organelor și țesuturilor de acumularea excesivă a proteinelor.
Dr. Du a menționat că, pe măsură ce devin disponibile modalități diverse de tratament pentru multe boli, inclusiv terapii genice și cu mRNA, degradatorii de proteine și conjugatele de medicamente cu anticorpi, va fi important ca oamenii de știință și clinicienii să aibă la dispoziție instrumente de modelare matematică care să-i ajute să aleagă cea mai bună abordare pentru un pacient.
Echipa a publicat anterior un studiu care descrie un model ce ajută la prezicerea siguranței degraderilor sau altor medicamente înainte de a fi testate în studii clinice. Aceștia speră să continue să lucreze la metode care să facă designul și testarea terapiilor mai eficiente, contribuind astfel la avansarea terapiilor personalizate care vizează multiplele mutații specifice care cauzează cancerul la un pacient individual.
„Aceasta este o etapă către obiectivul nostru, care nu este de a proiecta un medicament care să funcționeze pentru un milion de pacienți sau pentru o mie de pacienți, ci de a proiecta unul care să fie personalizat pentru un pacient unic”, a spus Dr. Elemento.
