Un instrument AI inovator prezice pozițiile hidrogenului pentru a accelera descoperirea medicamentelor
Cercetătorii de la Universitatea New York au dezvoltat un model AI capabil să identifice tiparele chimice asociate cu stabilitatea în moleculele similare medicamentelor și să prezică cu precizie unde ar trebui să fie plasați atomii de hidrogen.
Studiul lor, publicat în revista Chemical Science, abordează o provocare de lungă durată în designul molecular și descoperirea medicamentelor: cum să se determine rapid și fiabil forma stabilă a moleculelor care au aceeași formulă moleculară, dar care se pot transforma ușor în forme diferite.
Numeroase molecule similare medicamentelor pot exista în două sau mai multe forme strâns legate, numite tautomere. Un atom de hidrogen se mută de la un loc la altul, ceea ce duce la o schimbare în modelul de legare.
Chiar dacă aceasta poate părea o schimbare minoră, diferitele tautomere ale aceleași molecule pot modifica modul în care aceasta interacționează cu o țintă proteică. Așadar, corecta atribuire a tautomerului este esențială pentru modelarea moleculară și descoperirea medicamentelor bazate pe structură.
Cu toate acestea, determinarea tautomerului corect rămâne o provocare, asemănătoare cu căutarea unei ace într-un fân gros. Aceasta se datorează, în parte, lipsei de date experimentale care să caracterizeze structurile tautomerilor. De exemplu, în Banca de Date a Proteinelor, o bază de date mondială a structurilor 3D ale moleculilor biologice mari, localizarea atomilor de hidrogen care disting un tautomer de altul nu este de obicei disponibilă. Structurile moleculare din Banca de Date a Proteinelor sunt în mare parte determinate prin metode experimentale precum cristalografia cu raze X, dar rezoluția acestor structuri este, în general, insuficientă pentru a localiza cu fiabilitate poziția atomilor de hidrogen. Drept urmare, pozițiile hidrogenului și, prin urmare, starea tautomerică a unei molecule trebuie adesea inferate de către oameni de știință.
Alte metode nu reușesc, de asemenea, să ofere rezultate satisfăcătoare. Utilizarea mecanicii cuantice pentru evaluarea tautomerilor este adesea prea costisitoare și solicitantă din punct de vedere computațional pentru a analiza întregi biblioteci, în timp ce învățarea automată este limitată de seturile de date relativ mici de tautomere caracterizate experimental în soluție, care conțin de obicei doar câteva sute de molecule.
În contrast, multe structuri cristaline de înaltă rezoluție ale moleculelor mici din Baza de Date Cristalografice Cambridge, cea mai mare bază de date a structurilor cristaline experimentale din lume, arată poziția atomilor de hidrogen.
„Ne-am dat seama că pozițiile hidrogenului rezolvate experimental în structurile cristaline de înaltă rezoluție ale moleculelor mici oferă o sursă de informații experimentale despre stabilitatea tautomerilor care este în mare parte neexploatată”, a declarat Zhang.
Xiaolin Pan a explorat sistematic Baza de Date Cristalografice Cambridge pentru a construi un set de date care conține peste 1,1 milioane de stări tautomerice, de ordinul magnitudinii mai mare decât seturile de date experimentale existente. Apoi, a antrenat o rețea neurală grafică – un tip de inteligență artificială care utilizează învățarea profundă pentru a găsi tipare între punctele de date conectate – pentru a prezice tautomere stabile direct din formele moleculare 2D, fără a necesita structuri 3D sau calcule mecanico-quantice.
Când cercetătorii au aplicat modelul lor la 5.075 de liganzi PDBbind – complexe biomoleculare găsite în Banca de Date a Proteinelor – cu mai multe stări tautomerice posibile, au identificat 126 de cazuri – aproximativ 2,5 procente – în care tautomerul ligandului atribuit era probabil incorect. În fiecare dintre aceste cazuri, modelul a reatribuit un tautomer stabil alternativ, care a arătat tipare de legare a hidrogenului îmbunătățite.
„Reatribuirile acestor tautomere au generat, în general, interacțiuni chimice mai rezonabile. Aceasta nu înseamnă că structurile proteice determinate experimental sunt greșite; mai degrabă, rezultatele noastre sugerează că reprezentarea chimică atribuită anterior ar putea necesita revizuire”, a subliniat Zhang.
De exemplu, într-una dintre moleculele din Banca de Date a Proteinelor, modelul AI a prezis un tautomer cu un atom de hidrogen poziționat diferit față de atribuirea originală. Ca urmare a acestei schimbări, ligandul formează legături de hidrogen suplimentare cu reziduurile proteice din apropiere, ilustrând cum o schimbare aparent minoră poate modifica interacțiunile moleculei cu mediul său proteic.
Utilizarea acestui model pentru a identifica mai precis un tautomer în descoperirea medicamentelor nu ar putea ajuta doar la determinarea modului în care acesta se integrează într-un site de legare proteic, ci ar putea îmbunătăți și simulările computerizate ulterioare. Atunci când se evaluează candidații pentru medicamente, simulările de dinamică moleculară urmăresc o moleculă și ținta sa proteică pentru a observa cum interacționează și se mișcă în timp.
„Aceste calcule necesită ca pozițiile hidrogenului și legăturile chimice ale moleculei să fie corect atribuite, iar utilizarea unui tautomer greșit ar putea altera interacțiunile și dinamica prezise”, a explicat Zhang.
Cercetătorii au lansat metoda lor ca un instrument open-source, Tautomer-Predictor, care poate analiza rapid biblioteci moleculare foarte mari. Într-un test, a procesat aproximativ 4,6 milioane de compuși în 3,2 ore pe un singur nod activat GPU.
