Un nou proiect își propune să prevadă disfuncția proteinelor în bolile neurodegenerative
Bolile neurodegenerative, cum ar fi Alzheimer, Parkinson, SLA și Huntington, sunt asociate cu proteine care își pot schimba forma, se pot aglomera și, în final, pot provoca daune celulelor. De multe ori, când cercetătorii pot observa aceste schimbări, daunele au început deja.
Un nou efort de cercetare va oferi până la 28,6 milioane de dolari pentru un grup de oameni de știință din întreaga țară, cu scopul de a descoperi ce se întâmplă mai devreme în acest proces și de a antrena inteligența artificială să prezică când proteinele sunt susceptibile de a se defecta.
„Dacă putem prezice mai bine probabilitățile și vârstele de debut ale bolii, acest lucru ar putea permite multor persoane să caute tratamente preventive sau timpurii sau să se înscrie în studii clinice”, a declarat Randal Halfmann.
Laboratorul lui Halfmann de la Stowers Institute for Medical Research din Kansas City va avea un rol esențial în acest demers. Laboratorul său a fost selectat pentru a genera date experimentale pe scară largă despre agregarea proteinelor și va primi aproximativ 4,1 milioane de dolari pe parcursul a doi ani de la Advanced Research Projects Agency for Health, sau ARPA-H.
Această nevoie de date provine dintr-o lacună semnificativă în ceea ce poate prezice în prezent inteligența artificială.
Deși inteligența artificială a transformat capacitatea cercetătorilor de a prezice structurile multor proteine, aproximativ o treime dintre proteine nu au o structură stabilă. Aceste proteine, cunoscute sub numele de proteine intrinsec dezordonate (IDP), pot trece prin multe forme și se pot implica în aglomerări dăunătoare, un proces asociat cu bolile neurodegenerative. Învățarea modului de a citi astfel de proteine reprezintă o provocare chiar și pentru inteligența artificială.
„Tratamentul bolilor neurodegenerative rămâne extrem de limitat”, a spus Halfmann. „Decodificarea limbajului acestor interacțiuni IDP ar putea permite crearea unor IDP terapeutice care să „intercepteze” interacțiunile problematice care generează boli precum Alzheimer.”
Deși IDP-urile nu au o structură fixă, comportamentul acestora este totuși influențat de secvența lor de aminoacizi. Halfmann va efectua experimente pe scară largă în drojdia de bere pentru a testa cum schimbările în acea secvență afectează menținerea proteinelor în starea lor normală sau începutul aglomerării. Studiile anterioare ale laboratorului său au arătat că comportamentul proteinelor relevante pentru boală observat în drojdii poate informa, de asemenea, comportamentul acestor proteine în celulele umane.
Halfmann va utiliza Distributed Amphifluoric FRET, sau DAmFRET, o tehnologie dezvoltată de echipa sa în 2018, care măsoară autoasamblarea proteinelor în interiorul celulelor vii individuale.
„Măsurile directe ale agregării proteinelor la rezoluție celulară nu au fost realizate anterior la această scară”, a afirmat Halfmann.
Halfmann și laboratorul său vor măsura tendințele de agregare ale 50.000 de proteine, fiecare exprimată individual în celule de drojdie, în condiții diverse concepute pentru a imita lucrurile care se desfășoară greșit în celulele umane pe măsură ce îmbătrânim. Echipa se așteaptă să producă mai mult de 10 miliarde de măsurători ale agregării proteinelor în peste 1 milion de mostre.
„Am pus bazele pentru acest moment încă din 2015, când am venit la Stowers”, a spus Halfmann. „Această finanțare vine într-un moment în care inteligența artificială are șansa de a decodifica limbajul IDP, dacă i se oferă suficiente date de înaltă calitate, iar DAmFRET a evoluat suficient pentru a genera acele date.”
Noul proiect multi-instituțional, denumit NATIVE-ID, este condus de Innovative Genomics Institute de la Universitatea din California, Berkeley, și face parte din programul BIOGAMI al ARPA-H, un efort mai amplu care reunește diferite abordări științifice pentru a înțelege și, în cele din urmă, a controla agregarea proteinelor dăunătoare, fiind condus de Shannon Greene.
Pe lângă Halfmann, echipa include oameni de știință de la UC Berkeley, Universitatea Brown, Universitatea Emory, Universitatea Johns Hopkins, Parallel Squared Technology Institute și Universitatea Texas A&M.
„Un model de învățare profundă care trebuie să decodeze limbajul proteinelor dezordonate are nevoie de date obținute riguros la scară, ceva ce nu a existat până acum”, a declarat Alejandro Sánchez Alvarado. „Laboratorul lui Randal va oferi ceea ce a lipsit: mai mult de 10 miliarde de măsurători ale agregării, obținute celulă cu celulă, pentru 50.000 de proteine. Colegii noștri de la Innovative Genomics Institute vor aduce neuronii umani în care predicțiile modelului trebuie, în cele din urmă, să funcționeze. Nici o jumătate a acestui proiect nu poate avea succes fără cealaltă. Și asta este ceea ce ar trebui să fie o colaborare.”
Grupul se va concentra inițial pe degenerarea lobară frontotemporală, sau FTLD, o boală neurodegenerativă care împărtășește caracteristici genetice și biologice semnificative cu SLA, având ca obiectiv mai amplu dezvoltarea unor abordări care pot fi aplicate și altor boli asociate cu plierea greșită a proteinelor.
În 2023, laboratorul lui Halfmann a devenit primul care a determinat experimental structura pasului inițial în formarea de amiloid asociată cu boala Huntington. „Dacă putem înțelege exact cum începe, atunci putem potențial opri acest incendiu forestier din a începe”, a spus el la acel moment.
Noul proiect NATIVE-ID se bazează direct pe acea cercetare, care a implicat proteinele poliglutaminice asociate cu Huntington, și pe studiile laboratorului despre TDP-43, o proteină puternic asociată cu SLA și FTLD.
„Acelea au fost, într-un fel, teste pilot pentru această nouă inițiativă”, a spus Halfmann. „În acele studii, am analizat sute de secvențe de proteine. Acum vom analiza 50.000.”
Alți membri ai echipei NATIVE-ID vor aduce capacități complementare, inclusiv abilitatea de a genera neuroni umani din diferite fundaluri genetice, de a măsura interacțiunile proteinelor în neuroni, de a dezvolta cadre avansate de învățare profundă, de a determina structurile proteinelor în tuburi de testare și de a efectua simulări computaționale pe scară largă ale comportamentului proteinelor.
„Cele mai interesante probleme științifice nu apar de obicei dintr-un singur domeniu sau dintr-un singur mod de gândire”, a afirmat Kausik Si. „Ceea ce face ca munca lui Randal să fie distinctivă este că el a construit o modalitate de a pune întrebări despre proteine pe care alții pur și simplu nu ar fi putut să le pună înainte. Reunind acea capacitate cu oameni de știință care văd problema din unghiuri complet diferite, exact așa descoperim ceva ce niciunul dintre noi nu ar fi putut observa singur.”
Această finanțare susține o fază inițială de lucru de doi ani. BIOGAMI este structurat în două faze de 24 de luni, unde Faza 1 oferă set
