Veninul de scorpion ar putea inspira noi tratamente pentru afecțiunile hepatice
Peptidele derivate din veninul de scorpion atrag atenția ca posibili candidați pentru medicamente, având potențialul de a bloca căile imune inflamatorii și de a perturba virusurile hepatitei.
Un recent review publicat în jurnalul iLIVER a sintetizat potențialul terapeutic, mecanismele, clasele structurale, aplicațiile, limitările și dezvoltarea viitoare a peptidelor din veninul de scorpion pentru afecțiunile inflamatorii și hepatice.
Mai mult de 2.700 de specii de scorpioni din 20 de familii au fost documentate, oferind o sursă diversă de molecule. Veninul de scorpion este compus din proteine, peptide, enzime și molecule mici. Acesta conține peptide variate care ar putea fi utilizate ca medicamente deoarece vizează proteinele receptor și canalele ionice cu pori voltage-gated.
Medicina tradițională chineză a folosit preparate din venin de scorpion de mai bine de o mie de ani, iar cercetarea s-a orientat spre izolarea peptidelor și definirea țintelor acestora. Afecțiunile hepatice și inflamatorii cronice rămân provocări, deoarece activarea imunității contribuie la leziuni tisulare și fibroză.
Cercetările asupra veninului de scorpion au evoluat de la utilizarea medicinală tradițională la aplicarea în descoperirea de medicamente bazate pe structură. În a doua jumătate a secolului XX, tehnologiile de separare a proteinelor, cum ar fi cromatografia lichidă de înaltă performanță (HPLC), au furnizat instrumente pentru separarea formelor macromoleculare toxice de fracțiile peptide bioactive.
Ulterior, progresele în secvențierea genomului și transcriptomului au ajutat la identificarea secvențelor precursorilor peptide, în ciuda disponibilității limitate a veninului. În plus, tehnicile de spectroscopie prin rezonanță magnetică nucleară (NMR) și cristalografia prin raze X au elucidat structurile conservate, în timp ce simulările de docking molecular și dinamica moleculară au susținut proiectarea peptidelor.
Peptidele derivate din veninul de scorpion pot fi în general grupate în două categorii: peptide cu punți disulfidice (DBPs) și peptide fără punți disulfidice (NDBPs). DBPs conțin legături disulfidice interne conservate care oferă stabilitate termică, chimică și proteolitică. Acestea pot modifica canalele de sodiu, potasiu, calciu și clor. Țintele lor includ canalul de potasiu voltage-gated 1.3 (Kv1.3), exprimat pe celulele T de memorie activate cronic. NDBPs sunt, de obicei, mai scurte, liniare și adesea amfipatice. Ele pot interacționa cu membrane celulare sau cu receptorul 4 de tip toll (TLR4), influențând semnalizarea inflamatorie.
Mai multe peptide demonstrează activitate imunomodulatorie țintită în modele experimentale. BmKK2, un DBP termostabil din Buthus martensii Karsch, blochează Kv1.3 pe macrofage și celule T și reduce calea TLR4/nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB), diminuând activarea inflamozomului și eliberarea citokinelor inflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală-alfa (TNF-α) și interleukina-1 beta (IL-1β). BmKTX și analogii săi prezintă afinitate nanomolară pentru Kv1.3. ToAP3 și ToAP4 reduc producția de citokine inflamatorii și alterează prezentarea antigenului și moleculele co-stimulatoare.
Peptidele din venin au fost investigate pentru rolurile lor în inflamația și durerea neurologică. BotAF a demonstrat activitate analgezică puternică în modele animale. Peptidul rezistent la căldură din veninul de scorpion (SVHRP) traversează bariera hematoencefalică și reduce hiperactivarea microglială în modelele de neuroinflamație. Ts14 a fost asociat cu angiogeneza, reducerea depunerii matricei extracelulare și activităților de mieloperoxidază (MPO) și N-acetil-β-D-glucozaminidază (NAG) în repararea tisulară.
În studiile pe animale, veninul crud de scorpion poate provoca hepatotoxicitate subletală, inclusiv umflături tranzitorii ale hepatocitelor, degenerare granulară și creșterea serică a alaninei aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST), fosfatazei alcaline (ALP) și lactat dehidrogenazei (LDH) în urma înveninării sistemice.
Afecțiunile hepatice cronice non-virale includ steatohepatita asociată cu disfuncția metabolică (MASH), boala hepatică alcoolică (ALD), leziunea hepatică indusă de medicamente (DILI) și ciroza progresivă. Aceste afecțiuni implică interacțiuni între celulele Kupffer, leucocitele infiltrante și celulele stelate hepatice (HSCs).
În șoareci, un extract apos procesat din glanda veninoasă a lui Buthus martensii Karsch, care conține BmKK2, a ameliorat semnificativ steatohepatita non-alcoolică indusă de dietă (NASH), reducând steatoza hepatică, inflamația și fibroză prin atenuarea activării macrofagelor mediate de Kv1.3 și suprimarea axei de semnalizare NF-κB/TNF-α.
Review-ul descrie o legătură propusă între semnalizarea macrofagelor, factorul de creștere transformant-beta 1 (TGF-β1), activarea HSC și acumularea matricei extracelulare; validarea hepatică directă rămâne necesară.
Peptidele antivirale și hepatita virală sunt de asemenea discutate. Smp76, un DBP de 76 de aminoacizi din Scorpio maurus palmatus, vizează particulele virale extracelulare și împiedică intrarea în celulele gazdă; de asemenea, crește expresia interferonului-beta (IFN-β) prin fosforilarea factorului de reglare a interferonului 3 (IRF3). Aceasta acționează împotriva virusului hepatitei C (HCV), virusului dengue (DENV) și virusului Zika (ZIKV). Derivatii Ctry2459 neutralizează particulele HCV și reduc acumularea proteinelor virale intracelulare.
Pentru virusul hepatitei B (HBV), BmKDfsin4 inhibă replicarea virală in vitro într-o manieră dependentă de doză, reducând ADN-ul HBV și antigenii virali HBeAg și HBsAg cu citotoxicitate scăzută. Mucroporin-M1 reduce expresia factorului nuclear hepatocitar 4 alfa (HNF4α), un factor gazdă necesar pentru replicarea HBV. Eval418-FH5 demonstrează o helicitate α-amfipatică îmbunătățită și stabilitate metabolică, având activitate antivirală împotriva virusului herpes simplex de tip 1 (HSV-1).
Există obstacole și provocări în dezvoltarea viitoare. Peptidele pot fi greu de izolat și purificat, pot suferi degradare enzimatică, au timp de înjumătățire scurt în plasmă și biodisponibilitate orală redusă, putând induce răspunsuri imune sau efecte adverse. Producția la scară largă poate fi dificilă din punct de vedere tehnic și costisitoare, în timp ce problemele de reglementare, etice și de identificare a țintelor adaugă complexitate.
Multe peptide din venin nu au structuri tridimensionale rezolvate experimental
