Editarea genetică unică reduce colesterolul LDL în primul trial pentru hipercolesterolemie
O infuzie unică de VERVE-102 a redus semnificativ nivelurile de PCSK9 și colesterol LDL într-un mic trial de fază 1, oferind dovezi timpurii pentru o abordare genetică potențial durabilă în controlul colesterolului, deși siguranța pe termen lung și beneficiile clinice rămân de dovedit.
Într-un studiu recent publicat în The New England Journal of Medicine, cercetătorii au prezentat rezultatele intermediare ale trialului clinic în curs, Heart-2. Acest trial are scopul de a testa siguranța și eficacitatea VERVE-102, o terapie inovatoare de editare genetică in vivo, concepută pentru a inactiva durabil genele proprotein convertase subtilisin-kexin tip 9 (PCSK9) în țesutul hepatic.
Studiul a administrat o singură infuzie intravenoasă a acestei terapii de editare genetică la 35 de adulți diagnosticați cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HeFH) sau boală coronariană prematură. Rezultatele intermediare ale studiului au arătat că intervenția a fost asociată cu reduceri substanțiale și de dependență de doză în nivelurile de proteină PCSK9 circulantă și colesterol LDL, fără efecte toxice limitative observate în această analiză intermediară.
Aceste rezultate oferă dovezi clinice timpurii că o modificare genetică țintită, administrată într-o singură doză, poate imita cu succes variantele umane natural protectoare, susținând astfel evaluarea ulterioară a unei potențiale paradigme terapeutice inovatoare pentru reducerea riscurilor cardiovasculare pe termen lung.
Studii de asociere genetică realizate de-a lungul decadelor au arătat că purtarea variantelor naturale cu pierdere de funcție în gena PCSK9 este asociată cu niveluri extrem de scăzute de proteină PCSK9 în sânge și reduceri pe viață ale colesterolului LDL, manifestându-se printr-o incidență semnificativ mai scăzută a evenimentelor cardiovasculare aterosclerotice.
Strategiile tradiționale de gestionare farmacologică au demonstrat o reducere a riscului de evenimente vasculare majore în acest grup cu aproximativ 22% pe parcursul a 5 ani. Cu toate acestea, dovezi mai recente indică faptul că persoanele cu protecție genetică pe tot parcursul vieții prezintă o reducere de până la 88% a riscului de boală coronariană pe viață, ceea ce sugerează că magnitudinea reducerii riscurilor cardiovasculare depinde probabil de durata cumulativă a expunerii individuale la niveluri scăzute sistemice de LDL.
Din păcate, deoarece modelul de tratament standard depinde de aderența zilnică la medicamente orale sau de injecții subcutanate regulate, barierele structurale sunt frecvent raportate ca afectând conformitatea pacienților, cu 30%-50% dintre pacienții cu risc ridicat întrerupând terapiile lor prescrise pentru reducerea lipidelor, inclusiv inhibitorii standard PCSK9, în primele 12 luni de la inițiere.
Prin urmare, ingineria unei arhitecturi de editare genetică in vivo capabile să imite durabil variantele cardioprotectoare printr-o singură întâlnire terapeutică răspunde unei nevoi clinice esențiale neîndeplinite.
Studiul prezintă rezultatele intermediare ale trialului clinic Heart-2, un studiu activ de fază 1, cu etichetă deschisă și dozare ascendentă unică, destinat evaluării siguranței, tolerabilității și profilului farmacodinamic inițial al VERVE-102. Cohorta de studiu a inclus 35 de participanți (cu vârste între 18 și 70 de ani), cu diagnostice clinice de hipercolesterolemie familială heterozigotă sau boală coronariană prematură.
Candidații pentru studiu au fost selectați pentru a asigura un nivel de colesterol LDL bazal în stare de post de cel puțin 70 mg/dL, în timp ce urmau o terapie orală maxim tolerată pentru reducerea lipidelor. Participanții au fost evaluați în șase cohorte de dozare ascendentă bazată pe greutate (0.3-1.0 mg de ARN total pe kilogram de greutate corporală) și monitorizați longitudinal timp de până la 18 luni după intervenție.
VERVE-102 utilizează o arhitectură de livrare multi-componentă, care conține în principal un transcris de ARN mesager (mRNA) care codifică o proteină editor de bază adenină (ABE) inginerizată, asociată cu un ARN ghid specific (gRNA) care vizează locul PCSK9. Aceste componente nucleice sunt encapsulate într-o matrice de livrare pe bază de nanoparticule lipidice (LNP), care include un ligand de țintire N-acetilgalactozamină (GalNAc) ce mediază absorbția hepatocitelor prin receptorul asialoglicoprotein, suplimentând astfel căile naturale de internalizare mediate de apolipoproteina E.
Analiza datelor intermediare a indicat că o singură infuzie intravenoasă de VERVE-102 a declanșat reduceri de dependență de doză în nivelurile circulante de PCSK9 și colesterol LDL ale participanților. Analizele au stabilit o relație inversă puternică între masa totală de ARN administrată și reducerile rezultante ale colesterolului LDL (coeficientul de corelație Pearson = -0.68).
La cea mai mică doză evaluată de 0.3 mg/kg, participanții tratați au prezentat o reducere medie a proteinei PCSK9 de 51% până în ziua 28, corespunzătoare unei reduceri medii modeste a colesterolului LDL de 9%. Creșterea la cea mai mare cohortă de dozare (1.0 mg/kg) a dus la modificări biomoleculare observabile, cu o reducere medie a nivelurilor de PCSK9 plasmatic de 88%.
Analizele au arătat, de asemenea, o reducere medie concomitentă a nivelurilor de colesterol LDL mediat pe o perioadă de timp de 62%, traducându-se într-o reducere medie absolută substanțială de 78 mg pe decilitru față de baza coortei. Observația longitudinală a celor 15 participanți care au ajuns sau au depășit 12 luni de urmărire clinică a relevat că reducerile biomarkerilor stabilite în ziua 28 păreau să rămână în mare parte durabile pe parcursul feronței de evaluare, sugerând inactivarea persistentă a genei pe parcursul ciclurilor naturale de turnover ale hepatocitelor. Această reacție farmacodinamică susținută a avut loc în ciuda eliminării rapide a componentelor nanoparticulelor lipidice din circulație.
Este demn de menționat că profilul de siguranță al intervenției a fost încurajator pentru o analiză intermediară de fază 1, fără toxicități limitative de doză, retrageri din trial sau decese legate de tratament asociate cu infuzia de VERVE-102. Totuși, au fost observate reacții ușoare până la moderate legate de infuzie și creșteri tranzitorii ale alaninei aminotransferazei, iar un eveniment advers serios de pneumonită prin aspirație a fost considerat fără legătură cu tratamentul.
Concluziile studiului Heart-2 sugerează că o singură administrare de VERVE-102 poate reduce substanțial și durabil nivelurile proteinei PCSK9 circulante la oameni, oferind un mecanism terapeutic potențial de lungă durată la nivelul ADN-ului. Deși studiul a fost limitat de dimensiunea mică a eșantionului, constrângerile geografice, designul cu etichetă deschisă, analiza intermediară
