Cercetătorii descoperă o nouă țintă terapeutică pentru cancerul de prostată agresiv
Cercetătorii de la Columbia University Irving Medical Center au identificat un gen care stimulează dezvoltarea cancerului de prostată neuroendocrin (NEPC), o formă agresivă a bolii.
Studiul va fi publicat pe 28 mai în Journal of Experimental Medicine (JEM) și demonstrează că inhibarea genetică sau farmacologică a Sirtuinei 1 previne creșterea tumorilor NEPC la șoareci, pregătind astfel terenul pentru studii clinice viitoare care vizează dezvoltarea de noi tratamente pentru NEPC la oameni.
Unul din șase bărbați va fi afectat de cancerul de prostată în viața lor. Standardul actual de tratament este terapia de privare androgenică (ADT). Totuși, este bine documentat faptul că ADT va eșua în cele din urmă, ceea ce duce la recidiva tumorii și dezvoltarea variantei agresive, insensibile la ADT, NEPC. Procesul prin care tumorile responsabile la ADT se transformă în tumori NEPC, un fenomen cunoscut sub numele de plasticitate de linii, rămâne necunoscut.
„Elucidarea mecanismelor care guvernează acest proces ar putea îmbunătăți tratamentul prin depășirea rezistenței la medicamente asociate cu plasticitatea”, afirmă Cory Abate-Shen, profesor la Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, care a co-condus noul studiu JEM împreună cu profesorul Andrea Califano.
Echipa lui Abate-Shen a efectuat un screening genetic pe șoareci, căutând mutații recurente în multiple tumori de cancer de prostată independente. Aceștia au identificat 75 de gene candidate care promovează NEPC, dintre care cea mai promițătoare a fost Sirtuina 1 (Sirt1). Sirt1 codifică o enzimă cu o gamă largă de funcții, inclusiv controlul expresiei genelor și metabolismul.
Grupul a analizat mai întâi o linie celulară umană de cancer de prostată pentru a caracteriza rolul Sirt1. În aceste celule, inducerea NEPC a dus la o creștere a expresiei genelor prezise a fi activate de SIRT1 și la o scădere corespunzătoare a celor prevăzute a fi reglate în jos de această proteină. Confirmând aceste rezultate, echipa a descoperit că activarea Sirt1 în celule cu niveluri scăzute de SIRT1 a condus la o creștere robustă a markerilor cheie NEPC.
Repetând datele din linia celulară, echipa a constatat că silențierea Sirt1 a redus profund creșterea tumorilor la șoarecii cu NEPC, indicând că Sirt1 este într-adevăr o țintă promițătoare pentru tratamentul NEPC. De asemenea, aceștia au tratat tumorile cu inhibitorul SIRT1 aprobat de FDA, Selisistat, care a fost dezvoltat inițial pentru tratamentul bolii Huntington. Cu entuziasm, cercetătorii au observat că administrarea Selisistat a inversat semnificativ fenotipul NEPC.
„Descoperirile noastre demonstrează că SIRT1 joacă un rol esențial în promovarea NEPC, relevând o funcție dependentă de context care se extinde dincolo de creșterea generală a tumorii, până la reglementarea plasticității de linii și diferențierea neuroendocrină, evidențiind SIRT1 ca o țintă atractivă și acționabilă clinic pentru cancerul de prostată mortal, care merită o investigație suplimentară în studii clinice viitoare”, a adăugat Cory Abate-Shen.
