Organoidele umane demonstrează reversibilitatea deteriorării nervilor considerate „ireversibile”
O echipă de cercetători de la Universitatea Cambridge a creat sisteme minuscule de creier și măduvă spinală cultivate în laborator, care imită modul în care semnalele de mișcare circulă prin sistemul nervos uman.
Utilizând acest model, cercetătorii au descoperit că deteriorarea nervilor, considerată anterior permanentă, ar putea fi de fapt reversibilă în anumite condiții.
Pe măsură ce organismul uman se dezvoltă dintr-un embrion în făt și, în cele din urmă, în sugar, neuronii formează rețele complexe de comunicare între creier și măduva spinală. Aceste semnale circulă prin axoni, fibrele nervoase lungi care permit neuronilor să transmită mesaje și să controleze mișcarea musculară.
Cu toate acestea, în timp, sistemul nervos central își pierde în mare măsură capacitatea de a regenera axonii deteriorați. Drept urmare, leziunile cerebrale sau ale măduvei spinării devin adesea permanente, ducând la handicapuri grave, cum ar fi paralizia sau pierderea mișcării. Această pierdere a capacității regenerative este, de asemenea, asociată cu boli neurologice, inclusiv boala neuronului motor și scleroza multiplă.
În 2021, Dr. András Lakatos și colegii săi de la Universitatea Cambridge au dezvoltat modele miniature de creier uman folosind celule stem prelevate de la pacienți. Aceste „organoide cerebrale” de dimensiunea unei boabe de mazăre semănau cu părți ale cortexului cerebral și le-au permis cercetătorilor să studieze schimbările moleculare asociate cu boala neuronului motor și să exploreze modalități de a le preveni.
Într-un nou studiu publicat în Cell Reports, cercetătorii au extins această lucrare prin construirea unei versiuni miniature a sistemului conectat de creier și măduvă spinală umană. Deoarece creierul și măduva spinală sunt structuri separate, dar conectate în organism, echipa a păstrat organoidele fizic separate în laborator. Apoi, au observat axonii din țesutul cerebral crescând peste spațiul dintre ele și conectându-se cu țesutul măduvei spinării. Circuitul neural rezultat era suficient de funcțional pentru a declanșa contracții în grupuri minuscule de celule musculare.
Cercetătorii au menținut aceste sisteme miniaturale în laborator timp de peste un an. Au descoperit că până în jurul zilei 150 de dezvoltare, corespunzătoare aproximativ etapei medii a sarcinii, axonii deteriorați puteau încă să se regenereze. După acest punct, neuronii au arătat o scădere semnificativă a capacității lor de regenerare.
George Gibbons de la Departamentul de Neuroștiințe Clinice de la Universitatea Cambridge și primul autor al studiului a declarat: „Neuronii prelevați din organoide mai puțin mature au regenerat fibre lungi după leziuni, dar cei din organoide mai mature au arătat o scădere bruscă a capacității lor de a se regenera. Cu alte cuvinte, regenerarea slabă este încorporată în neuronii umani pe măsură ce aceștia se maturizează în sistemul nervos central.”
Echipa a analizat activitatea genelor în neuronii care conectează creierul și măduva spinală. Lucrările lor au dezvăluit o rețea de gene care acționează ca un întrerupător biologic, limitând creșterea axonului pe măsură ce neuronii se maturizează și formează sinapse.
Remarcabil, atunci când cercetătorii au blocat regulatori cheie din această rețea, neuronii și-au recăpătat capacitatea de a crește din nou axoni.
Cercetătorii au căutat, de asemenea, în baza de date a compușilor medicamentoși pentru a identifica medicamente care afectează această rețea de gene recent identificată. Un candidat promițător a fost lynestrenol, un medicament hormonal aprobat în prezent pentru anumite tulburări menstruale și utilizare contraceptivă.
Atunci când medicamentul a fost testat pe neuroni deteriorați, a îmbunătățit semnificativ regenerarea axonilor. Oamenii de știință au observat că țesutul cicatricial și inflamația pot, de asemenea, să interfereze cu repararea nervilor după leziune. Cu toate acestea, înțelegerea mecanismelor biologice specifice neuronilor care limitează regenerarea rămâne extrem de importantă. Dovezile anterioare au arătat că neuronii mai tineri pot crește prin medii care, în mod normal, blochează repararea la locurile de leziune.
Dr. András Lakatos, autorul senior al studiului, a spus: „Când creierul și măduva spinală sunt deteriorate, fibrele nervoase care transportă semnalele de mișcare de la creier la măduva spinală rareori cresc înapoi. De aceea, paralizia este de obicei permanentă. Dar nu știam exact când capacitatea axonilor de a se regenera devine limitată. Modelul nostru oferă o bună indicație că această blocare apare în timpul dezvoltării, iar aceasta poate fi încă reversibilă după acest punct. Lynestrenolul în sine s-ar putea să nu fie soluția pentru repararea măduvei spinării, dar ne arată că, în principiu, ar trebui să fie posibil să se vizeze direct neuronii umani și să se regenereze axonii lor. Deși trebuie să demonstrăm că această strategie va ajuta, de asemenea, la restabilirea conexiunilor adecvate între celulele creierului și măduvei spinării, acest lucru ne oferă speranța că, într-o zi, am putea trata afecțiuni considerate anterior netratabile.”
Tehnologia organoidelor devine din ce în ce mai valoroasă pentru studiul biologiei umane și al bolilor. Deși modelele animale, cum ar fi șoarecii și șobolanii, rămân utile în cercetare, diferențele biologice importante limitează cât de exact reflectă funcția sistemului nervos uman.
Organoidele derivate din celulele stem umane pot reproduce mai aproape biologia umană, ajutând la bridgarea abisului dintre experimentele pe animale și rezultatele reale ale pacienților.
Dr. Lakatos a adăugat: „Multe dintre ceea ce știm despre regenerarea nervilor provine din rozătoare, ale căror neuroni se comportă diferit față de neuronii umani. Modelele noastre sofisticate de organoide ajută la bridgarea acestei lacune de cunoștințe între modelele animale și ceea ce observăm la pacienți. De asemenea, sunt o contribuție importantă la eforturile de a reduce utilizarea animalelor în cercetare.”
Cercetătorii de la Universitatea Cambridge utilizează deja organoide pentru o gamă largă de studii medicale, inclusiv pentru repararea ficatului deteriorat, investigarea bolii Crohn la copii și studiul celor mai timpurii stadii ale sarcinii.
